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原发性血小板增多症的发病机制

ET本质上是一种以巨核细胞增生为主的克隆性多能干细胞增殖性疾病。但是,最近利用DNA和RNA X染色体失活模式的研究发现很多被诊断为ET(30%~50%)的患者都具有包括巨核细胞造血在内的多克隆性造血。与多克隆组相比较,单克隆组有着更高的血栓发生率,而在发病年龄、血细胞计数、脾大等方面都没有显著性差异。因此,这就提出了一个问题:ET是否是一个异质性疾病以及关于ET的诊断标准或者诊断技术是否还需要进一步提高?

已经证实ET患者存在着多种与血小板及其他细胞系相关的异常。但是与PV中EPO水平下降相反的是,ET患者体内的促血小板生成素(TPO)水平是高的或者正常的。TPO水平升高可能与ET患者体内异常血小板或者巨核细胞的异常TPO受体(MPL)有关。在正常情况下,TPO与MPL受体结合以便刺激巨核细胞的生成和分化。推测在ET中,由于MPL受体表达的缺失或者减少使得TPO不能与之正常结合,从而导致血浆中游离TPO的增加。但是,在ET中并没有鉴定到MPL受体的DNA结构异常或者突变,并且其骨髓细胞的MPL mRNA增多,因此推测可能是其mRNA翻译异常或者翻译后事件造成MPL表达的异常。与巨核细胞的异常生长和增殖相关的另一个发现是ET患者的内源性巨核细胞集落形成并不依赖于TPO。

ET患者的血小板同样显示出了功能异常,主要表现在胶原、ADP或肾上腺素诱发的血小板聚集率的下降。ET的血小板也含有更少的α颗粒以及更少的致密体。还可以看到ET患者的血小板内vWF和纤维蛋白原的缺乏。而反应性血小板增多症患者有着正常的血小板聚集率。

最近有多个研究已经证实,与正常对照相比较,ET患者有着更高的多形核白细胞(PMN)活化。研究发现ET患者的PMN活化参数包括CD11b、白细胞碱性磷酸酶、细胞弹性蛋白酶以及髓过氧化物酶等都高于正常对照。另外,已经证实PMN活化水平与血浆凝集以及内皮标记物正相关,说明活化PMN 在ET血栓事件中的重要作用。PMN通过释放细胞内颗粒内容物来诱发血栓事件。PMN也通过其活化细胞膜上CD11b表达的增加与血小板结合。与其他促血栓形成状态例如不稳定心绞痛、血液透析、心肌梗死或卒中等一样,ET有着更高水平的循环PMN-血小板聚集物。ET和PV中的循环PMN-血小板聚集物的水平要明显高于其他CMPD和正常对照。这些都说明活化PMN以及血小板在ET的血栓事件中的作用。

与CML不同的是,至今在ET中还没有鉴定出特异的或独特的细胞遗传学异常。但是,最近研究显示23%~57%的ET患者存在着JAK2V617F突变,该突变可以造成JAK2酪氨酸激酶的持续激活。其他ET常见的细胞遗传异常还包括8+、9+、17p-等。

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