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慢性特发性骨髓纤维化的治疗与预后

治疗

目前除了异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈CIMF的方法以外,其他药物或方法例如雄激素、羟基脲、脾切除或者放疗等都只是姑息性治疗,只能改善患者的症状。

异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)

虽然Allo-SCT是目前能够治愈CIMF的唯一方法,但是由于供体的来源、患者年龄的限制以及移植后并发症(例如GVHD和感染等),使得只有很少数的CIMF患者(年龄小于50岁的CIMF不到20%)有机会接受Allo-SCT。在一组55例行Allo-SCT的CIMF患者中,5年总生存率为47%,40%患者获得了完全的血液组织学缓解(即完全血液学缓解+骨髓纤维化完全消失)。如上述Lille预后模型定义的低危、中危和高危患者的5年生存率分别为83%、43%和31%。因此,对于年轻CIMF患者(<55岁),按照Cervantes预后模型分组为高危的患者(即有2个或3个预后不良因素)应当接受Allo-SCT,而低危组是否应当接受Allo-SCT还不清楚,不过多数人认为对于低危组中具有1个危险因素的患者也应当接受Allo-SCT。

减低预处理强度的异基因造血干细胞移植(RIC-Allo-SCT)由于其低的移植相关死亡率以及有效的移植物抗纤维化效应,目前也有被应用于治疗CIMF的报道。在一项21例患者的研究中,100天和1年的治疗相关死亡率分别为0%和16%。75%的患者获得了完全的血液组织学缓解,预计3年总生存率为84%。1例具有JAK2V617F突变的CIMF患者在接受了RIC-Allo-SCT后获得了完全的分子学缓解。

雄激素

对于不适合接受Allo-SCT治疗的CIMF患者应当接受姑息性治疗。雄激素单药或者联合泼尼松治疗CIMF的有效率约为30%~60%,主要能够改善CIMF患者的贫血。患者对于不同种类的雄激素可能有不同的应答。另外,在男性患者接受雄激素治疗之前应当常规接受前列腺癌的筛查。

羟基脲

由于羟基脲能够成功地治疗其他CMPD(例如PV和ET),因此羟基脲也被用于治疗CIMF。羟基脲可以用于缩小脾脏大小以及降低部分CIMF患者的白细胞增多和血小板增多。另外,还有研究显示羟基脲可以减轻CIMF患者的骨髓纤维化程度。还有研究显示羟基脲的有效率可能与是否存在JAK2V617F突变有关,在69例CIMF患者中,有JAK2V617F突变患者的有效率为48%,而没有突变的患者的有效率只有8%。

脾切除

脾大是CIMF患者的常见表现,尽管脾切除可以改善患者的脾大相关症状以及脾亢表现,但是脾切除术对于CIMF患者有着较高的手术相关死亡率以及严重的短期和长期并发症。一项研究显示脾切除术的手术死亡率约为5%~10%,而在术后3个月死亡率增加到了26%。脾切除术的主要并发症包括腹腔出血、膈下感染、术后血小板增高相关的血栓事件(例如卒中、肺栓塞和门静脉血栓形成)。另外,脾切除术后还会加重肝脏髓外造血,造成肝脏急剧增大和肝功能恶化。因此,应当严格地挑选患者进行脾切除术,手术适应证应当限定于有以下表现的CIMF患者:症状性脾大(反复发作的脾梗死、脾破裂)、输血依赖性贫血和其他难治性血细胞减少症、重度门静脉高压。

放疗

脾区放疗可以有效和短暂地缩小脾脏大小以及缓解相关症状。在一项23例患者的研究中,94%的患者获得了脾脏缩小和一定程度的症状缓解,但是中位缓解期只有6个月。32%的患者出现严重的血细胞减少。10%的患者出现了致死性感染或出血。另外,放疗还可以极为有效地治疗其他部位(例如脊髓、腹腔、胸腔和肝脏、肺部)有症状的髓外造血灶。

沙利度胺

单药沙利度胺治疗CIMF的有效率约为20%~40%,包括消除全身症状、缩小脾脏、改善贫血、改善白细胞和血小板数目等。但是,多数患者不能耐受大剂量沙利度胺(≥400mg/d)的副作用,例如周围神经病变、便秘、乏力和粒细胞减少。为了提高患者对沙利度胺的耐受性,一项研究采用小剂量沙利度胺(50mg/d)和泼尼松[起始剂量0. 5mg/ (kg•d),逐渐减量,总疗程3个月]治疗CIMF,60%的患者出现贫血改善,30%的患者出现血小板数目增加,另外20%的患者脾脏缩小50%以上。

雷利度胺

多个临床Ⅱ期研究已经评价了雷利度胺单药或者联合泼尼松治疗CIMF的疗效。在一项研究中,关于贫血、脾大和血小板减少症的总有效率分别是22%、33%和50%。31%和19%的患者出现了3或4级的血小板减少症和粒细胞减少症。

其他方法

尽管还缺乏足够多的证据,重组人促红细胞生成素(EPO)已经被用于改善CIMF患者的贫血,其对于不需要输血支持的轻度贫血以及低血清EPO水平的CIMF患者疗效较好。另外,也有用环孢素治疗泼尼松治疗无效的CIMF的报道。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(格列卫)对CIMF患者无效。

预后

CIMF患者从确诊起的中位生存期约为3. 5~5. 5年(1~15年)。主要的死亡原因是感染、出血、心力衰竭、血栓形成、急性白血病转化以及脾切除术后并发症。肾功能衰竭或者肝功能衰竭相关的死亡也有报道。

在开始的10年内急性白血病转化的发生率约为5%~30%。一项最近的研究显示急性白血病转化是致命性的,中位生存期约为2. 8个月。在绝大多数患者中,白血病转化都是转化成急性髓细胞白血病,其中M7型是最常见的白血病转化类型。

CIMF的预后因素包括贫血、年龄、外周血白细胞数和外周血原始细胞数目等。其中,贫血程度被公认为是最为重要的CIMF预后因素,血红蛋白<100g/L患者有着更差的预后。另外,年龄越大预后越差。外周血白细胞数目的预后价值还有争论,有研究显示白细胞数目增高与预后不良有关,另有研究显示白细胞数目减少与预后不良相关。外周血CD34+细胞数目增高是CIMF患者白血病转化的预测因素。另外,染色体核型与预后之间的相关性还不肯定。

现在已经提出了一些预后模型来评价CIMF患者的预后。基于两个参数:①血红蛋白<100g/L和②白细胞>30×109/L或者<4×109/L的Lille积分系统是最简单的预后模型。低危(0个预后因素)、中危(1个)或高危(2个)患者的总生存期分别是93、26和13个月。该积分系统由于简单、实用而受到了广泛的应用。对于年龄<55岁的CIMF患者,Cervantes等提出了另一个预后模型,用于评估有移植可能的年轻患者是否需要接受异基因移植治疗。该模型利用以下3个参数:①血红蛋白<100g/L;②存在全身症状(包括发热、盗汗和体重下降);③外周血原始粒细胞>1%。没有或有1个危险因素的低危患者的中位生存期约为15年,而有2个或3个危险因素的高危患者的中位生存期约为3年。

(李剑 周道斌)

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