中央淋巴器官:胸腺、骨髓

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免疫系统的器官分为中央和外周淋巴器官。这种分类方式虽然多少有些武断,但为淋巴细胞分化为抗原非依赖期和抗原依赖期的两个基本阶段,提供了解剖学基础。中央淋巴器官的发育早于外周淋巴器官,并为抗原非依赖期淋巴细胞从未成熟的前体细胞开始分化提供了合适的微环境。具有免疫活性的淋巴细胞在前体淋巴细胞分化的末期,从中央淋巴器官释放出来,并归巢,回到外周淋巴器官的一些特殊区域。外周淋巴器官给攻击性抗原特异性淋巴细胞提供一个良好的微环境,引导淋巴细胞的终末分化,还负责将完全分化的效应细胞或其产物输出到体内其他部位。

胸腺

胸腺是位于上纵隔内的淋巴上皮器官,由两个胸腺叶组成,胸腺叶中有许多小叶。胸腺表面覆盖一层纤维膜,纤维膜上伸出许多纤维小梁,将胸腺实质分为一个个小叶。小叶有两个明显不同的组织学区域,包括外周区,又称为皮质,皮质可分为外层皮质和内层皮质。还有中央区,也称为髓质。在苏木素染色的切片中,皮质由于聚集了大量的淋巴细胞(80%~85%)而呈现深蓝或紫色。而髓质因为含有大量的内皮细胞,为嗜酸性。这些解剖学分区显示功能不同的微环境,不同分化阶段的淋巴细胞需要不同的微环境。外层皮质内主要成分是处于有丝分裂期的活化的原始细胞,内层皮质主要是未分化的小淋巴细胞,而髓质中主要是中等大小的淋巴细胞。

人类胸腺从第三对腮弓发育而来,在胚胎长10mm时是一种尾部逐渐延长的圆柱形结构。在35mm阶段,最靠近纵隔的部分由咽部分开,在纵隔内成为一个游离的器官。虽然有证据表明来自三咽弓的内胚层和来自三对咽裂外胚层共同构成胸腺内皮成分,但每一层的具体比例至今仍有争论。胸腺原基起初是空腔(颈部囊泡),小鼠在孕13天空腔就出现了,而上皮原基已经出现固化。免疫缺乏病退化的胸腺可见到小管及小泡结构,这种结构为内胚层来源,在正常胸腺中引起个体发育的早期阶段出现,从髓质中的骨质导管上皮分化而来。第二种上皮成分来源于外胚层的皮质上皮网。裸鼠作为免疫缺乏的模型,胸腺最典型的是多囊结构,造成正常的T细胞不能分化。这些动物的胸腺由于缺乏外胚层的参与,间质会异常增生,只剩下内胚层的成分。裸鼠已经确认了一个突变基因,编码一个转录因子(Whn)。这个基因在皮肤及胸腺内表达,因此外胚层的成分无论是解剖上还是功能上都很重要。

正常发育的管状上皮结构两边有一部分下降至前上纵隔,在那里融合为成熟器官的两叶。这个阶段的胸腺呈三角形,底部位于心室上,顶点指向颈部。神经鞘的间充质细胞包围上皮基膜形成一个细小的囊,结缔组织穿透实质将其分为小叶。间充质细胞对于淋巴细胞的分化十分重要,提供细胞外基质产物,如透明质、胶原和纤维结合素,还分泌一些细胞因子。促进胸腺细胞生成。胸腺的完全分化和解剖结构分化依赖于上皮和间质成分的相互作用。未分化的上皮细胞较大,染色质松散,胞质间隙窄,张力细丝稀少。当细胞成熟时,胞质量减少,形成长树突状。在小鼠14天时,张力细丝和桥粒发育,使得相邻细胞紧密连接,形成上皮网状结构,其间隙内就是T淋巴细胞分化的场所。在小鼠11~13天时,胞质嗜碱性原始细胞挤走了上皮细胞,淋巴细胞开始生成。

以往认为成年后胸腺会萎缩,失去功能,近年发现胸腺并非“退化的器官”,而可持续地产生初始的(naive)细胞输送到外周,调节机体的细胞免疫状态。T细胞的表面抗原受体(TCR)基因表达为占绝大多数的TCRαβ和占一小部分的TCRγδ。在形成TCRαβ细胞过程中,由于TCRδ基因位于TCRα基因座的V区和J区之间,故删除TCRδ基因是TCRα基因重排的首要步骤。删除的TCRδ基因为环形,称为T细胞受体删除DNA环(TCR- rearrangement excision circles,TRECs),是T细胞的特异性标志。通过检测TREC水平,可了解胸腺淋巴细胞新近的输出功能。笔者在2008年北京奥运会期间空气质量改善变化较大的时期,选取一批青年志愿者,研究环境变化对胸腺输出功能影响。发现胸腺输出有性别差异,女性TREC平均水平高于男性。成年后不但胸腺有淋巴细胞输出,而且伴随环境因素TREC水平有明显变化。

骨髓

骨髓是人类主要的造血器官,负责保证各种血细胞的分化和发育。但是一些血细胞,像T淋巴细胞和单核细胞,成熟位置就在骨髓外。骨髓可以分为两种组织学成分:血管外成分,即造血细胞所在的位置;血管成分,由许多静脉血窦组成。这些血管从营养动脉和骨膜的毛细血管网中获得血液。骨髓中的髓窦可以快速充盈,然后进入一个更大的开放的髓窦,最后由同一孔道回到营养动脉中去。髓窦的壁由一层内皮细胞、一层基底膜和一层外膜构成。内皮细胞呈扁平状,末端逐渐变细,具有正常细胞的细胞器。胞质含有溶酶体,因此胞内可以消化。外膜细胞表面具有广阔的薄板样结构,形成一种网状结构,其间隙内就是造血细胞。体内血容量和外膜细胞的排列影响造血环境的大小。外膜细胞可因脂肪含量增加而肿胀,随着年龄的增长,骨髓组织的外观由红色变为黄色。在造血要求增加时,体积硕大的外膜细胞缩小,以增大造血空间。外膜细胞与脾索内的网状细胞相似,因此又被称为外膜网状细胞。

骨髓造血细胞排列有自己的位置。巨核细胞紧挨着外膜细胞,可直接通过髓窦壁上的间隙把血小板分泌到血液中去。红细胞在近髓窦处产生,形成原始红细胞岛。粒细胞产生于髓窦壁远端,细胞群散在分布,偶尔有成簇分布。应用3H胸腺嘧啶标记细胞发现,新生淋巴细胞产生于骨髓周边并以向心旋转的方式向中心靠拢。给小鼠注射标记细胞1小时后,在骨髓周边可见大量的标记细胞和代表高度DNA合成的含有大量颗粒的细胞。随后在骨髓的所有区域内都可见标记的细胞,在髓窦中标记淋巴细胞的数量介于整个骨髓和末梢血数量之间,提示新生成的淋巴细胞可以被释放到血液中。在髓窦壁可见单个或少量的淋巴细胞,其中一些还可以从髓窦壁中穿过。在血管外的B淋巴细胞膜表面有免疫球蛋白,B淋巴细胞除了在它们被释放到血循环之前的一个短暂时期内,一般情况下并不在骨髓储存,正常骨髓内不能见到组织学上的淋巴滤泡。成熟B细胞通过窦腔进入血液的机制尚不完全清楚。正常情况下非成熟细胞不会被释放到血液,血管外细胞通过髓窦是有选择性的。窦壁上没有观察到有永久的孔洞,通常认为这种通道在细胞之间。但是有人在内皮细胞上发现了孔道,可能是淋巴细胞进入窦室的通路。

骨髓和脾脏的红髓具有类似的髓窦和外膜网状细胞组成的网状结构。不同之处在于骨髓循环是封闭的,而脾红髓的循环有部分开放,并且在动脉和静脉间没有连续的内皮细胞相连。

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