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淋巴细胞归巢至外周淋巴器官

淋巴细胞迁移到外周淋巴器官称为归巢(homing),原意是回到可以生息的地方。各种白细胞通过血管内皮迁移都是一个复杂的多步骤的过程,涉及不同形式的内皮细胞和不同的黏附分子。B和T淋巴细胞分别在骨髓和胸腺成熟,成为未经过抗原刺激的新生淋巴细胞。这些淋巴细胞的迁移形式与激活或记忆淋巴细胞不同。新生淋巴细胞随血流或淋巴循环迁移,定居于(归巢)特殊的(T细胞依赖和T细胞非依赖)区域之后,不再循环。相反,抗原激活或记忆淋巴细胞会迁移至特殊的,即它们曾经遭遇抗原的位置。因此,记忆T淋巴细胞趋向于聚集在淋巴结外组织,以前它们曾在此处被抗原刺激过。这些淋巴细胞聚集地有时也被称为三级淋巴组织,往往位于消化道、呼吸道、皮肤感染位置和滑膜腔的上皮表面。三级淋巴组织也可以有新生的淋巴细胞。

抗原流至局部淋巴结后,抗原特异性记忆T淋巴细胞也聚集至此。淋巴细胞进入淋巴结有两个不同的途径。第一个途径是穿过高内皮细胞微静脉(HEV),主要是新生淋巴细胞;HEV大量存在于淋巴结的T细胞依赖区。第二个途径是激活的T淋巴细胞通过扁平内皮细胞,进入组织间隙后输入淋巴系统。在脾脏,归巢淋巴细胞通过边缘区的血窦状间隙。在其他小结外位置也发现有HEV,如潘氏斑、扁桃体、咽部的腺样体、阑尾以及胃和小肠的其他淋巴细胞聚集处。

B淋巴细胞在骨髓中增殖,以后迁移至外周淋巴器官,B淋巴细胞在淋巴器官中有识别居室的能力,居室包括T细胞非依赖性或B细胞依赖性区域。这一特性被称为迁移或转移(ecotaxis)。B淋巴细胞在淋巴结和脾脏内都迁移至滤泡。单克隆抗体MELA79可以通过糖基抗原决定簇识别HEV。另外一种单克隆抗体是HECA452,可与单核细胞、树突细胞和一些记忆淋巴细胞反应。

淋巴细胞穿过内皮的迁移必须停留,紧紧地黏附在内皮的表面。通过激活的整合蛋白调节黏附的牢固程度。趋化因子和其他刺激因子调节其他白细胞的激活和向感染位点迁移。通常趋化因子结合到肝素或蛋白聚糖上。蛋白聚糖是转录后在丝氨酸位点加入黏多糖(glycosaminoglycan,GAG)副链修饰后的蛋白。GAG是长链多聚糖类,由双糖亚单位组成。蛋白聚糖可分为几个家族:硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素B及透明质酸等。有些蛋白聚糖可以在细胞外基质发现,而总体而言都是细胞膜蛋白组成成分。细胞因子有GAG结合位点,可结合到蛋白聚糖上。CD44上能够携带硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素链并且与β趋化因子MIP1β结合的蛋白聚糖。趋化因子受体与G蛋白相连,同时可能也是淋巴细胞再循环和整合蛋白依赖性黏附所需要的。这些紫菌红素乙相关的受体有7个跨膜区,对百日咳毒素敏感,百日咳毒素可强烈地抑制淋巴细胞再循环。将化学趋化因子受体的基因转染到淋巴细胞能够在数秒内触发整合蛋白介导的黏附。

Ras同源A蛋白(Ras homologous A protein,Rho A)是一种GTP结合蛋白,与整合蛋白激活途径的细胞内信号传导有关。Ras被激活可以导致一串联蛋白激酶的激活,从而使有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)最大限度地磷酸化和激活。MAPK与一些细胞功能有关,如转录因子和细胞骨架的调节。但是信号传导沿其他途径进行。偶联Ras/MAPK串联的机制尚不能确定。根据传统的观点,磷脂酶Cβ激活导致三磷酸肌醇(inositol triphosphate,IP3)和二酰甘油(diacylglycerol,DAG)的生成。IP3对动员细胞内来源的钙离子是非常重要的,而DAG对于蛋白激酶C的激活是非常重要的。

趋化因子能够使整合蛋白的亲和性由低向高。已确定了激活整合蛋白至少需要10 000个趋化因子受体。单核细胞趋化性蛋白1也是T细胞化学引诱物,但它不能使淋巴细胞紧密黏附在内皮细胞配体上。然而,少量趋化因子受体对于淋巴细胞就足够了。Ig超家族黏附分子CD31也有激活的作用,它会出现在所有的内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞和一些T细胞上。同型间的相互作用导致信号传导和整合蛋白的激活。新生淋巴细胞的整合蛋白与HEV紧密结合必须有激活信号。相反,活化的淋巴细胞和原始免疫细胞与内皮紧密结合时不需要激活信号,因为它们激活前表达整合蛋白。淋巴细胞的停留是由整合蛋白介导的,如β2整合蛋白、白细胞功能相关分子1(LFA1、αLβ2、CD11a/CD18)和两个α4整合蛋白、α4β1和α4β7。与α4整合蛋白不同,β2整合蛋白主要存在于细胞表面的平面部位,主要来源于细胞的微丝。这就可以解释LFA1不能启动流动时的黏附,甚至当它被预激活时也不能达到。α4β1(VLA4)整合蛋白就像细胞内基质的纤连蛋白一样与内皮细胞的VCAM1相互作用。α4β7整合蛋白可识别潘氏斑的HEV细胞上的MAdCAM1。通过这一步稳定的黏附,接下来就是穿过内皮的迁移。

淋巴细胞穿过内皮的迁移速度很快,在数分钟内即到达基底膜。细胞移向细胞间的连接处。通过调节与内皮的黏附接触使细胞停止运动。这种调节包括降低激活信号或释放黏附因子。在血液中可以检测到可溶性黏附分子,它们可能起到阻滞内皮上的配体的作用。GlyCAM1分子也发现有可溶性的形式。一些分子如α4β1、VCAM1、αLβ1- ICAM1、CD31(PECAM1)和CD44等也影响跨膜迁移。有些证据提示在CD4+的T淋巴细胞的个体发育过程中也可获得跨膜迁移,并且这种迁移受到趋化因子或其他内皮的影响。各种酶类可有促进作用,如明胶酶、蛋白酶C和基质金属蛋白酶2、3和9。

一种HEV细胞分泌的物质称为hevin,与细胞外基质黏附分子SPARC具有同源性,可能是一种调节淋巴细胞跨膜迁移的因子。其他分子也可能参与淋巴细胞的跨膜迁移,如基底和HEV管腔表面的层粘连糖蛋白和纤连蛋白。抗层粘连蛋白的抗体能抑制淋巴细胞的迁移,抗纤连蛋白及抗纤连蛋白受体的抗体能够阻滞淋巴细胞与人类淋巴结冷冻切片上的HEV的结合。因此,作为纤连蛋白和层粘连蛋白的反受体并且表达在淋巴细胞上的整合蛋白VLA5 (α5β1)和VLA6(α6β1)具有调节淋巴细胞黏附到HEV的功能。

局部微环境的一些因素可保持HEV细胞的完整性和功能的分化。当阻断淋巴细胞穿入时,HEV细胞可变为扁平内皮。淋巴细胞穿入时的连接反应导致丢失MELA79,35SO4掺入减少,GlyCAM1的mRNA水平下调,L选择蛋白介导的淋巴细胞与HEV的结合阻滞。这些保持HEV形态和表型的因子是细胞外基质蛋白、细胞因子和抗原。这些因子不仅能保持外周淋巴器官内的HEV,而且还能促进人类慢性炎症组织中的血管发育出HEV的特征。例如,风湿性关节炎时,内皮的饱满度和淋巴结浸润区域血管的硫酸盐掺入与淋巴细胞浓度密切相关。这些血管的内皮也表达MECA79抗原。肠道的慢性感染性疾病(结回肠炎)和甲状腺疾病(慢性甲状腺炎)也可引起HEV内皮和MECA79抗原的发育。

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