1. TSU.TW
  2. 血液病学
  3. 血液系统肿瘤性疾病
  4. 淋巴细胞的发育与分化

T淋巴细胞及其发育(胸腺前、内、后阶段)

免疫系统最关键的细胞之一是T淋巴细胞。人类在进化过程中,将识别抗原的免疫功能遗传给了下一代,因此人类先天就具备抵御自然界千差万别的病原微生物的能力,出生前机体就存在一套完整的可与各种各样抗原反应的淋巴细胞克隆群。通过分析这些克隆及其分布情况,可以反映机体的免疫功能状况。了解各个T淋巴细胞克隆发育阶段和特征,有可能寻找到与免疫异常疾病,如自身免疫病和肿瘤等,发病时增殖或者缺失的,与免疫发育期对应的淋巴细胞克隆,分析淋巴细胞生长失控的病因。来自胸腺外的淋巴祖细胞在胸腺内发育成为成熟T细胞。T细胞发育可分为胸腺前阶段、胸腺内阶段和胸腺后阶段。以往认为到了成人阶段,胸腺就逐渐萎缩了,失去产生T细胞的功能。笔者分析2008年北京奥运会期间空气质量变化与胸腺T淋巴细胞生成的关系时发现,至少在青年阶段,人胸腺仍有活跃的新生淋巴细胞输出,达到T细胞的1. 5%~2%。而且与机体应对环境变化有明显关系。

胸腺前阶段

胎儿和成人的胸腺细胞发育是不同的。胎儿T祖细胞来自肝脏,而成人来自骨髓。干细胞起源的不同在以后的淋巴细胞发育中具有不同含义。体内T细胞克隆存在是干细胞水平发育定向选择或限制的结果。例如:胎儿肝脏干细胞在胎儿胸腺微环境下主要产生表达有T细胞受体Vγ3基因的γδT细胞,而成人干细胞失去了这一特性。成人表达TdT酶而胚胎细胞不表达。此酶在抗原受体基因重排过程中附加一些非模板性核苷酸,因此与多样性有关。故胎儿淋巴细胞有一“未成熟谱系”(repertoire)。

人类妊娠约40天时出现胸腺原基,70~75天出现淋巴样细胞克隆,在胎儿期,祖细胞来自卵黄囊和肝脏,在孕6~22周时移行到胸腺。这些细胞CD3、CD4和CD8阴性,但胞质中有CD3。体外胎儿胸腺器官培养发现,来自肝脏的T祖细胞CD3、CD4和CD8阴性,CD7阴性或弱阳性。因此胎儿期CD7的表达可能并不意味着已定向到T细胞系。

出生后,源自骨髓的T祖细胞往往是CD34+细胞。CD34+细胞不仅有全能造血干细胞(HSC),而且包括部分分化的多系干细胞。骨髓CD34+细胞是否能分化成T细胞尚有争议。约2%的CD34+细胞表达一些T细胞标志,特别是CD7、CD2甚至CD5,提示在移行到胸腺前已经获得了T细胞特征。胸腺中少量出现早期髓样祖细胞,增加了胸腺存在具有分化成更多谱系潜力的CD34+lin-的细胞克隆的可能性。T细胞系定向仅发生在胸腺。

胸腺内阶段

成熟期包括T细胞在胸腺内的所有活动,包括TCR与抗原、辅助受体、生长因子受体、黏附分子的协调关系。胸腺微环境的细胞间相互作用促进了成熟过程。

胸腺微环境指导T细胞分化。在某些关键的时期刺激淋巴细胞的应答反应。在发育早期,干细胞与皮质胸腺基质相互作用。胸腺细胞成熟时刺激髓质上皮细胞增多,髓质上皮细胞反过来刺激T细胞的最后成熟。转基因鼠阻断最早期的CD4-CD8-T细胞分化,皮质和髓质均不能充分发育。敲除TCRα基因可以阻断小鼠出现CD4+CD8+(双阳性)T细胞,皮质细胞发育正常,而髓质细胞萎缩。SCID小鼠不发育T、B淋巴细胞,它们的胸腺主要是皮质。骨髓细胞和正常淋巴结T细胞的灌注后可以恢复胸腺微环境的构建。髓质上皮的发育需要完整的TCR/CD3复合物和单阳性(CD4+或者CD8+)TCRαβ+细胞间的相互作用。

已经发现两个有关胸腺基质细胞谱系定向的基因。裸鼠因无毛和胸腺发育不全而出名。孕13天裸鼠胸腺囊泡的内胚层和外胚层不增殖,胸腺基质成分在内胚层。淋巴细胞在裸鼠胸腺基质不形成克隆,表明外胚层控制或调节归巢。现已分离出裸基因。这是一个翼状螺旋形转录因子的新成员,命名为whn(winged helix nude)。whn基因的突变影响蛋白的DNA结合区,因此影响转录因子功能。人类Nezelof综合征可能有与裸鼠相似的特征。另外一个控制胸腺发育的基因是relB基因,是髓质区发育所需要的。relB在一些髓质上皮细胞和骨髓分化的树突细胞中表达。编码属于NF-κB/rel蛋白家族的一个转录因子,是有关免疫应答的。whn基因控制早期胸腺微环境发育,relB控制晚期的发育。上面所说的互相之间作用次序,反映了胸腺细胞发育后在胸腺的移行途径,即从入胸腺的皮髓连接部,到膜下皮质回到主要皮质区,最后到髓质。

首先在鸟类,然后在鼠类发现,T细胞祖细胞在趋化因子的影响下移行到胸腺。其中一个因子是β2MG。细胞最初在皮髓连接部或膜下。因为有血、胸腺屏障,而没有上层小静脉内皮,但其确切入口尚有争议,可能干细胞像大分子那样穿毛细血管通路。干细胞利用如CD44和α6整合蛋白那样的黏附分子通过血管壁。胸腺基质包括上皮细胞、巨噬细胞和并指状树突细胞。上皮细胞分为形态上和细胞表面标志不同的几个群。在形态学和胞质电子透视超微结构的基础上,胸腺上皮染色(CTES)可以检测到6个亚群(Ⅰ~Ⅵ)。用单克隆抗体可发现其中4种成分:膜下/髓质(CTESⅡ)、皮质(CTESⅢ)、髓质(CTESⅣ)和Hassel小体。超微结构下可定义为:Ⅰ型(CTESⅡ)产生大多数胸腺激素,MHCⅡ型阴性。Ⅱ型(苍白),Ⅲ型(中度电子密度),Ⅳ型(黑色椭圆核)典型皮质,MHCⅡ型强阳性和MHCⅠ型弱阳性,有代谢活性,可能产生细胞因子;这些细胞主要是星形细胞。通过桥粒延伸胞质,建立相邻上皮细胞间联系,从而形成合胞体。间隙充满胸腺细胞。一些倾向于吞噬胸腺细胞的,可能与淋巴上皮复合物对应的细胞,又称为胸腺护理细胞(TNC)。TNC由20~40个胸腺细胞的上皮细胞组成,有些还在分裂,在T细胞选择中起作用;主要细胞是CD4+CD8+,是不成熟的T细胞。髓上皮细胞、Ⅴ型(未分化的)、Ⅵ型(CTESⅥ)具有短胞质突起和许多分泌器官。髓质包括带有围绕的角蛋白化的上皮细胞的Hassel小体、细胞角质蛋白19和具有成熟上皮细胞的特征,是胸腺上皮细胞的终末期。髓质上皮细胞表达MHCⅠ型和Ⅱ型。

在髓质,并指状树突细胞或巨噬细胞周围形成胸腺细胞玫瑰花结。除了上皮细胞,胸腺微环境包括并指状树突细胞(IDC)和巨噬细胞。IDC强MHCⅡ型阳性,多在皮髓连接处。胸腺巨噬细胞的形态和表型互不相同。在皮质的有很多溶酶体,可吞噬淋巴细胞,而在皮髓连接处的缺乏吞噬物质。

胸腺外基质(ECM)也是胸腺微环境的重要成分。由多重胶原、网状纤维、葡糖胺聚糖和糖蛋白(包括层粘连蛋白和纤连蛋白)组成。ECM蛋白支持胸腺细胞和上皮细胞的生长,有利于细胞间的相互作用。ECM蛋白提供局部的高浓度细胞因子。ECM蛋白的受体在表达CD4+和β1整合蛋白的胸腺细胞中有变化,在不成熟双阴性(DN)前体细胞中最高,但随成熟而渐降低。连接层连蛋白的α6β4整合蛋白在DN细胞高表达。

胸腺后阶段

胸腺T细胞会归巢于外周淋巴器官的特定区域,如淋巴结近皮质(或深部的皮质)和脾脏的血管周围。归巢涉及内皮细胞间的相互作用,T细胞外周池的保持和扩增不依赖于来自胸腺的细胞供给,成熟T细胞仅仅依据是否有抗原刺激。有活性的外周T淋巴细胞易于凋亡。T细胞活化时CD45RA(未致敏的)表型转化为CD45RO(致敏的)。这些致敏的T细胞表达低水平的bcl- 2,bcl- 2可能调节T细胞记忆和稳定性。活化诱导的凋亡可能是自身反应性T细胞清除的重要机制。持续的抗原刺激导致特异性T细胞缺失会造成自身耐受。在无症状的HIV感染的病人观察到T细胞的免疫活化状态,活性诱导的凋亡可能促成CD4阳性细胞的缺失。按外周血T细胞的存活时间来区分细胞,一些是短寿命的,另一些是长寿命的。胸腺导管中的主要类型是长寿命的。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/12063.html

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学

  • B淋巴细胞的免疫表
  • CD8+T细胞
  • T、B细胞相互作用
医学医院知识

淋巴细胞的发育与分化

  • [AD]
搜索 回顶部