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T淋巴细胞受体基因

T细胞受体(TCR)属于免疫球蛋白超基因家族。人和鼠都已鉴定出α、β、γ、δ四种TCR基因。人类TCRα基因定位在14q11- 12,δ基因也定位在14号染色体。β和γ基因在7号染色体。在共济失调毛细管扩张症中常发现染色体14和染色体7的易位和倒位,可能涉及TCR基因重排的脆性位点。

T细胞受体的基因结构

细胞内胚系状态的抗原受体基因由一系列不连续片段构成,包括V(variable)、D(diversity)、J(joining)和C(constant)区。每区中又包含许多成员。在淋巴细胞分化成熟过程中,来自不同区域的片段随机重排,形成具有编码功能的V、D、J、C序列相互结合,在片段的结合部位还可有胚系核苷酸缺失和非模板性核苷酸(N区)的随机插入。V、N、D、N、J编码与抗原决定簇结合的是受体的第三互补决定区(CDR3),同一克隆细胞CDR3相同,不同克隆则不同。所以受体的V、N、D、N、J重排基因或CDR3区常被作为识别淋巴细胞克隆的标志。TCR有两对异构体,一对是α和β,另一对是γ和δ,在正常人的外周血中,90%以上的T淋巴细胞是αβT细胞,而γδT细胞仅占3%~8%。组成异构体的每一条链是不同基因片段重排的产物。TCRα大约有50个Vα、70个Jα、1个Cα;TCRβ有57个Vβ、2个Dβ、13 个Jβ和2个Cβ;TCRγ有15个Vγ、6个Jγ、2个Cγ;TCRδ有6个Vδ、3个Dδ、3个Jδ和1个Cδ。

TCR基因有与Ig相似的结构,包括可变区(V区)和恒定区(C区)基因。V基因在β和δ基因由V、D、J三个片段组成,而在α和γ基因中仅有V、J片段。根据序列的同源性原则可以将每一V基因家族分为亚家族。人类有1个Cα基因,2个Cβ基因和1个Cγ基因。除了Cγ由三个外显子组成的以外,其他均由四个外显子组成。δ定位在Cα、Jα基因片段之间。β、δTCR基因由每一种V、D、J片段的重排组成可变区,产生多样性。与Ig基因比较,TCR基因有更大量的J片段。

TCR基因有50个Vα和70个Jα片段,DNA长约100kb。β链基因长约600kb,约57个Vβ片段。两个Cβ基因中,每一个具有一套Jβ片段、一个Dβ片段。Vβ片段均位于两群Cβ基因的上游。当Vβ片段形成V、D、J复合物时,转录过程中与Dβ和Jβ一起连接到同一个Cβ上。两个Cβ基因间没有功能差异。

γ基因位点包括两个Cγ片段,每一个具有其自己的一套Jγ片段。约有14个V片段,均分别位于两个Cγ的上游。δ基因位于α基因的V和J之间,有3个Dδ和3个Jδ片段。与Ig基因一样,TCR基因各个片段的两侧有七聚体间隔九聚体序列。它们作为重组酶的识别位点,可以识别出两个相邻的基因,重组活化基因1(RAG1)和重组活化基因2(RAG2),在B、T细胞中能协同活化V(D)J重组。RAG基因突变会阻断B和T细胞谱系的成熟。

由不同V、D、J片段的相互组合,然后不同的TCR蛋白组合形成配对,产生了TCR的多样性。然而与Ig基因比较,TCR基因V片段要少一些。TCR的多样性的发生主要是连接区,即V、D、J片段之间插入核苷酸引起的。根据模板附加上的片段称为P核苷酸,随机附加上的片段称为N核苷酸。末端脱氧转移酶(TdT)可以在连接区附加上N核苷酸。胎儿期TdT不表达,TdT敲除小鼠T细胞谱系呈胚胎型(即多样性更少)。TdT仅在未成熟淋巴细胞表达,通过表达大量TdT到淋巴抗原受体而促使细胞发育成熟。Ig和TCR之间最明显的不同是TCR没有体细胞高突变,体细胞高突变对于生发中心产生高亲和力Ig是非常重要的。

TCR基因的表达受发育期调节。首先δ基因重排,随后γ和β基因,最后α基因重排。β基因重排中,一个Dβ片段先与Jβ片段联合,随后Vβ片段加入。因为有两个恒区基因,如果重排不成功,细胞有机会与第二个Cβ重排,每一个重排具有其自己的Dβ和Jβ片段。α基因的重排是连续性的。若第一次Vα Jα重排未成功,将在有功能的α链产生后才形成新重排,细胞也可能死亡。如果细胞表面存在有功能的α链的TCRαβ细胞易于被选择。T细胞有TCRγδ信号可以终止进一步发生TCRαβ重排。

TCRαβ复合物的形成

TCRαβ是一个包括两个成分的复合物:第一个是每一T细胞都是高度多态的、结构特异的TCR,负责抗原识别,第二个是所有T细胞都有相同的,可引起T细胞活化的转导信号CD4和CD8辅助受体和跨膜酪氨酸磷酸酶(CD45)。

TCR与MHC

单克隆抗体可以鉴别TCRα 和β链。TCR的N末端是可变区,与Ig分子的V区同源,而C末端与Ig分子的C区同源。β链V功能区包括V、D、J区。α链包括V、J,链间有二硫键连接,形成异源二聚体,由短的胞质内末端跨膜区锚定在细胞膜上。TCR的细胞外区类似于Ig的Fab片段。两条链的远端(可变区)形成抗原结合位点,主要位于CDR3。TCR中的CDR1和CDR2都由V基因片段形成的,多样性比Ig少。CDR3的多样性更多些,因为J片段数目更多,连接区的多样性更高。TCR与MHCⅠ类和MHCⅡ类分子的三维结构类似。TCRαβ的Vα和Vβ的CDR3接触抗原肽,而MHC分子与CDR1和CDR2作用。TCR可变区上的α1/α2或β1/β2分子形成凹槽,由α螺旋形成壁,底由两个区反向平行的β片层形成。凹槽两端开放,抗原肽形成的突起可以通过锚定残基结合在凹槽中,同时另一侧与MHC分子结合。

通常抗原肽与MHC分子以复合物形式呈递给TCR,一些称为超抗原的抗原不需要加工和呈递,直接可与TCR作用。超抗原在抗原结合凹槽与非多样的Vβ区(不是CDR3)结合,它们可刺激更多的T细胞(25%~30%)超抗原与α1区作用,这种结合需MHCⅡ型参与。超抗原刺激会大量产生系统性毒素和细胞因子。超抗原是细菌产物,如葡萄球菌内毒素,可引起食物中毒和中毒性休克。其他还有内源性的及感染哺乳动物细胞并整合到它们DNA中的病毒蛋白,如鼠乳癌病毒。

信号转导成分

αβ链的胞内部分对于信号转导来说太短。此功能由CD3来承担。CD3的五个肽链分属两个遗传群,其中一个遗传群包括γ、δ、ε三个链,属于Ig超家族,另一遗传群由ζ和η键组成。

CD3/TCR复合物的装配

装配发生在胞质内网状系统(ER)。在ER有一个暂时非共价的26kD蛋白称为CD3ω或伴T细胞受体的蛋白质(TRAP)。ζ链形成二聚体最快,可能在复合物的组合过程中起一种调节作用。α和β链在ER中与CD3复合物连接。从ER复合物转移到高尔基体来糖基化然后到细胞膜。装配完全的复合物才能到达细胞表面,未能装配的TCR链在ER内降解。CD3 或αβ链只要一个成分丢失,其他成分就不表达。这在定点诱变β链290位氨基酸明显地表现出来,如果用其他氨基酸替代赖氨酸,就阻止了复合物β链的装配和其表面表达。

辅助受体

在T细胞活化过程中,CD4和CD8分子与TCR联合能够增强TCR的活化信号。因此被认为是辅助受体。即使在静止状态辅助受体也能与TCR联合,CD4、CD8增强TCR活性需要P561CK与辅助受体相连。CD45是白细胞普通抗原,见于所有白细胞,它具有可变的细胞外区和包括两个酪氨酸特异性磷酸酶位点的胞质区。几个外显子编码细胞外区不同的同工型。T细胞信号必须有CD45,因为它是激活后与TCR联合的酪氨酸激酶,靶是磷酸化时负调节PTK活化的酪氨酸。CD45通过去磷酸化活化P561ck和P59fyn的催化功能,形成TCR传导信号。PTK的阴性调节位点是通过另一个称为P56csk的PTK磷酸化。

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