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根据免疫表型不同划分的CD4+T细胞

CD4 T细胞在免疫保护中起着最主要的作用,能帮助B细胞制造抗体,诱导巨噬细胞提高抗病原微生物的能力,募集中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞到感染和炎症的位置,产生细胞因子和化学因子,组成全套完善的免疫反应。CD4+T细胞在抗原呈递时与巨噬细胞相互作用,活化而分泌淋巴因子。当T细胞在胸腺出现的时候,这些CD4 T细胞群已经彼此有了区别,Mossman和Coffman 1986年就将CD4 T细胞依据细胞因子标志分为Th1、Th2两组,Th1细胞产生IFN-γ、IL- 2和TNF-β,而Th2细胞分泌IL-4、IL- 5、IL-6、IL- 10和IL- 13,两者都产生IL- 3、TNF-α和GM- CSF。迄今已经知道存在至少4 个CD4 T细胞的亚群,包括Th1、Th2、Th17和iTreg细胞。Th1细胞为对细胞内的病原微生物急性反应的细胞,如果异常会在大部分的脏器造成自身免疫性病的反应,Th2细胞为各种细胞外的病毒,包括寄生虫免疫的反应性细胞。

最近从Th2亚群中辨认出一组Th17细胞,以往一些归于Th1细胞异常的自身免疫疾病反应,如实验性自身免疫的脑脊髓炎(EAE),胶原蛋白诱导关节炎(CIA)和一些炎症性肠病(IBD),都部分地受到Th17细胞调节。iTreg细胞的表型类似nTreg细胞,但在人类和实验动物中区别nTreg细胞和iTreg细胞的功能很困难,因此仍暂时将有Treg功能的归为一组细胞。可能还存在其他的调节CD4 T细胞,包括Th3和TR1细胞。Th3细胞是口服耐受剂诱导产生转换生长因子-β (TGF-β)的细胞,表达Foxp3,很可能是诱导调节T细胞。TR1细胞是产生IL- 10的细胞,由于所有的CD4 T细胞,包括Th1、Th2、Th17和Treg细胞,都有能力在某种情况下产生IL- 10,TR1很可能并不是一个单独的细胞系列,是现有某个系列的特定阶段。

Th1细胞

其功能是调节抵抗细胞内病原体的免疫反应,特别重要的作用是抵抗真菌(mycobacterial)的感染,也会诱发一些自身免疫病。主要细胞因子产物是IFN-γ,淋巴毒素-α(LT-α)和IL- 2。IFN-γ的主要作用是启动巨噬细胞,增加它们抗微生物的活性。LT-α是多发性硬化症患者的疾病恶化的监测标志。LT-α缺陷小鼠可以抵抗EAE发生。IL- 2对CD4 T细胞的记忆功能很重要。IFN-γ+ IL- 2+细胞被视为Th1记忆细胞的先驱者。CD8细胞初始期的IL- 2激活是CD8记忆形成的临界点。Th1细胞的TCR激活细胞因子IL- 12 Rβ2,然后IL-12和IFN来维持。IL- 12 Rβ1在初始CD4 T细胞就表达,经过依赖的IRF1机制进一步增加Th1细胞的表达。上调的IL- 12 R复合物引起IL- 12反应来激活细胞。IL- 18 R也上调Th1分化。虽然IL- 18不直接参与Th1细胞的分化,但是它能使IL- 12诱导IFN-γ,在Th1反应中扮演一个重要的角色。虽然化学因子受体表达和Th分化的表型不是严格一致,像CXCR38889和CCR590等一些受体,在Th1细胞上明显有优势表达。

Th1分化转录因子T- bet,在Th1分化期间上调Stat1,转导IFN-γ信号,主要调节T- bet。如果使Th2细胞过表达T- bet,也会诱导产生IFN-γ,抑制IL-4。Th1细胞中如果属于T- bet-/-细胞会在分化时有严重缺陷。T- bet-/-小鼠有自发的哮喘样疾病。

在Th1反应初期,抗原呈递细胞(APC)激活有同样T细胞受体的初始CD4 T细胞。APC激活的结果产生大量的IL- 12信号,由NK细胞和T细胞促进Th1细胞分化。IL- 12活化NK细胞产生IFN-γ,依次在反应的CD4 T细胞中激活Stat1,增加它们的T- bet表达。T- Bet随后诱导T细胞的IFN-γ产生,上调IL- 12Rβ2。然后,IL- 12 Rβ2表达T细胞,有了高水平T- bet,能被APCs产生的IL- 12选择。经过Stat4的激活的IL- 12诱导IFN-γ产生,持续表达IL-12 Rβ2。因此,IFN-γ和IL- 12之间合作诱导Th1充分分化。在Th1分化的后阶段,IL- 18Rα也上调。IL- 18Rα上调需要IL- 12/Stat4作信号,而且IFN-γ更进一步增加分化。缺乏TCR刺激时,IL- 12和IL-18共同地诱导Th1细胞产生IFN-γ。这些不依赖抗原的细胞因子产生方式对募集先前存在的Th1细胞,扩大Th1反应很重要。

Th2细胞

在Th2分化期间,IL-4上调IL-4Rα。其他细胞因子也可诱导IL-4Rα表达。由于c- Maf的作用,Th2细胞CD25(IL- 2Rα)表达比Th1细胞高。CD25高表达细胞对IL- 2的反应强。Th2细胞最重要的细胞表面标志是T1/ST2(IL- 33Rα)。T1/ST2,别名为IL- 1R1,属于包括IL- 1R和IL- 18Rα 的IL- 1R超家族。Th2细胞IL- 33Rα可能类似Th1细胞IL- 18Rα的功能。化学因子受体CCR39、CCR4、CCR8和CRTh2常在Th2细胞上表达。IL- 5在募集嗜酸性粒细胞方面扮演一个至关重要的角色。IL- 9除了对肥大细胞和淋巴细胞上有影响之外,在过敏反应期间诱导上皮细胞产生黏液素。Th2细胞产生IL- 10,抑制Th1细胞增殖。IL- 10也能抑制树突状细胞功能。IL- 13是驱除寄生虫和气道超敏反应的效应细胞因子。Amphiregulin是表皮性生长因子(EGF)家族的成员。诱导上皮细胞增殖。Amphiregulin也对气道过敏症很重要。IL- 25(也称IL- 17 E)是典型的Th2细胞因子。IL- 25通过IL- 17RB向特殊的c- Kit+FcεRI-非淋巴细胞群发信号,促进IL-4、IL- 5和IL- 13产生。过敏原刺激肺上皮细胞也产生IL- 25。因此,Th2中IL- 25作为起始因子和扩增因子。IL- 25能诱导嗜酸性粒细胞的CCL5(RANTES)和CCL11(eotaxin)化学因子产生。

Th2分化转录因子Stat6,可被IL-4激活,是IL-4调节Th2分化的主要信号转导者。细胞的Stat6缺乏就无法在体外生产IL-4,在体外必须充分激活Stat6才能诱导Th2控制基因GATA- 3的高表达。Th2缺乏GATA- 3体内外的分化完全停止,甚至分化完全的Th2细胞去除GATA- 3会阻止产生后续的IL- 5和IL- 13,但对IL-4产生只有轻度的效果。这和IL- 5和IL- 13的启动子有GATA- 3结合位点,而IL-4启动子没有是一致的。2个Stat5家族成员Stat5a和Stat5b细胞因子驱动细胞的增殖和细胞生存都是很重要的。IL- 2能有力地激活Stat5。Th2细胞分化需要强烈的Stat5信号。如果敲除Th2细胞Stat5信号,除非存在激活了的Stat5b,细胞在体内外分化都会出现极大的缺陷。Stat5能直接地结合在IL-4第二内含子中的DNaseⅠ高敏位点(HSⅡ和HSⅢ)。c- Maf选择性上调Th2细胞,也提高IL-4产生,但是对Th2产生其他的细胞因子不起作用。IRF-4是Th2细胞分化必需的。IRF-4有缺陷的细胞产生的IL-4会少很多,但是这一个缺点能被GATA- 3的过表达挽救,说明IRF-4上调GATA- 3。Gfi- 1是一个早期直接诱导IL-4的基因。TCR激活也短暂地诱导Gfi- 1表达。Gfi- 1通过调整IL- 2上游和下游的信号方式选择GATA- 3hi细胞生长。

Th17

这种细胞调节抗细胞外细菌和真菌的免疫反应,负责或参与许多器官特异性自身免疫病。Th17细胞产生IL- 17a,IL- 17f、IL- 21和IL- 22。IL- 17本来是当做CTLA- 8被克隆出来的IL- 17a和IL- 17f基因位置连锁,时常在单一细胞共表达。Th17细胞的IL- 17a和IL- 17f的表达与Th2细胞IL-4和IL- 13的表达类似。IL- 17a能诱导细胞因子IL-6和化学因子如IL- 8(也是CXCL8)等炎症因子。IL- 17a和IL- 17f在对抗细胞外的细菌和真菌的免疫的反应期间都募集和活化中性粒细胞。Th17细胞产生的IL- 21同时是Th17分化刺激因子,像IFN-γ刺激Th1,IL-4刺激Th2细胞一样,可以扩大正反馈。IL- 21也对CD8 T细胞、B细胞、天然的杀伤(NK)细胞和树突状细胞起作用。经过IL-6或IL-23调节Stat3激活,Th17细胞产生IL- 22。TGF-β抑制IL- 22表达。Th17细胞高度地表达芳香碳化氢(二恶英,dioxin)受体(AHR),AHR促进IL- 22表达。Th17细胞表达高水平的IL- 23R、IL- 1R1和IL-18Rα。Stat3为IL-6、IL- 21和IL- 23主要的转导信号,是IL- 17产生不可缺少之物。去除Stat3会丧失IL- 17产生细胞。Stat3也负责诱导IL- 23R。

干扰调节因子-4(IRF-4)是最近报告的对Th17细胞分化至关重要的因子。IRF-4-/-T细胞无法产生任何的IL- 17。IRF-4-/-不能够诱导小鼠EAE。IRF-4似乎在RORγt表达中起作用,而不需要Foxp3诱导。TGF-β对Th17细胞分化是至关重要的。TGF-β1缺陷的小鼠缺乏Th17细胞。在诱导小鼠EAE期间,如果去除T细胞的TGF-β1后会阻止其向Th17分化,导致耐受EAE。IL-6是用TLR作信号激活先天免疫系统细胞产生的。在IL-6存在时,TGF-β诱导Th17分化,产生IL- 21,表达IL- 23R和RORγt。体外IL-21能代替IL-6诱导RORγt和IL- 17表达。因此,IL- 21可以视为Th17分化扩大的细胞因子。IL- 23最初曾认为是Th17细胞分化因子,但是却无法诱导小鼠初始CD4 T细胞向Th17分化。IL- 23对Th17细胞生存以及维持功能是至关重要。因此,Th17细胞分化有3个阶段:以TGF-β和IL-6为基础的阶段;IL- 21调节扩大的阶段;IL- 23稳定期阶段。重要的是,所有的3个细胞因子IL-6、IL- 21和IL- 23都由Stat3激活。

Treg细胞

人类这种细胞仅占T细胞的2%左右,同时有CD3、CD4、CD25和Foxp3阳性的免疫表型特征(近来认为CD127是比Foxp3更敏感的Treg标记),在维持自我耐受方面和调节免疫反应方面扮演重要角色。增加Treg数量,提高它们的抑制功能有可能治疗自身免疫病和防止同种异体排斥。体外用异种抗原激活Treg细胞可以防止小鼠急性和慢性的异体排斥反应。另外,去除Treg细胞或抑制它们的功能可以促进抗肿瘤和慢性感染的免疫反应。Treg细胞经过一些机制发挥它们的抑制功能,其中一些还需要细胞-细胞间的接触。抑制的分子基础是Treg细胞产生的细胞因子TGF-β、IL- 10、IL- 35和TGF-β等产物,也诱导初始CD4 T细胞产生iTreg细胞。虽然在一些情况下,特别在体外,抑制功能不完全需要TGF-β,但是在体内是非常重要的。IL- 10产物是Treg调节预防和处理肠炎的关键因素。用Foxp3- Cre特异性去除Treg细胞的IL- 10可以造成自发性肠炎,促进肺部炎症。IL- 10也在晚阶段起限制EAE的严重性的作用。在利什曼原虫感染期间,Treg IL- 10损害维持宿主和疾病之间的体内平衡,允许耐受低度病原并使保护性免疫持续激活。Treg细胞也产生IL- 35,IL- 35由EBI3链组成,这条链也和IL- 27、IL- 12 p35分享,负责抑制活性。

多数nTreg细胞表达CD25。虽然全部激活的T细胞都表达CD25,Treg细胞表达CD25水平最高而且固定。而普通CD4 T细胞的表达是短暂又比较低的。CD25和IL- 2R高度表达意味着IL- 2在Treg细胞的重要性。Treg细胞也表达CTLA-4、GITR和Folr4。然而,这些标志仅仅对区分Treg细胞和普通初始CD4 T细胞有用,每种因子都能激活普通T细胞。尤其在人类,Treg细胞几乎没有IL- 7Rα表达。缺少IL- 7Rα而高表达CD25是识别Treg细胞,区别于其他的细胞的途径之一。Treg细胞有一个特殊亚群,表达整合素αE,主要定位在肠道或炎症的位置。体外诱导的大多数iTreg细胞表达CD103。除了Th2和Treg细胞之外,其他CD4 T细胞也能产生IL-10。Th1或Th17细胞的IL- 10产物可以限制自身免疫反应。IL- 27和TGF-β都能诱导IL- 10产生。Treg细胞产生IL- 10并不依赖Foxp3。最初描述的TR1细胞(产生IL- 10的调节T细胞)可能包括许多不同类型的有能力产生IL- 10的细胞。因此,IL- 10限制所有CD4 T细胞免疫反应,预防宿主组织损害。

Treg分化的转录因子是Foxp3,大多数的先天免疫缺陷、多发性内分泌腺体病和小肠免疫性综合征(IPEX)患者和棘皮小鼠有FOXP3/Foxp3突变,突变造成Treg细胞的功能丧失。如果使普通T细胞的Foxp3的过表达,细胞可转换成Treg,出现抑制功能。TGF-β可以诱导Foxp3表达。连续表达Foxp3对维持Treg细胞的抑制活性至关重要。减少Foxp3表达能将Treg细胞转换成与Th2相似的细胞,说明Th2和Treg系列有密切关系。Treg产生需要IL- 2激活Stat5,这一步骤对Th2分化也很重要。Stat5可能结合启动子来诱导Foxp3。TGF-β也对iTreg和nTreg的发育很重要。去除TGF-β,Treg细胞缺乏促炎症细胞因子,会造成体内减少抑制功能,很难生存。TGF-β诱导小鼠初始CD4 T细胞向iTreg分化。TCR激活能诱导NFAT激活,导致TGF-β激活Smad3。Smad3和NFAT合作,可以改善Foxp3增强子,促进Foxp3表达。

Th细胞分化的交叉调节

Th分化涉及细胞因子的正反馈刺激。分化过程也抑制其他细胞系列。最初研究Th的起点在IFN-γ和IL-4信号之间的相互抑制。后来也发现TGF-β能抑制Th1和Th2分化,IL-4和IFN-γ抑制Th17分化。细胞因子调节Th细胞分化可以用主要基因的交互作用来解释。T- bet可直接结合某个因子,抑制GATA- 3功能。如此的交互作用对IL-4调节抑制Th1发育也很重要。Th17和Treg细胞中TGF-β诱导RORγt表达,而Foxp3只发现在Treg细胞。尽管RORγt表达的Treg细胞不产生IL- 17,Treg细胞RORγt功能抑制可解释为它和Foxp3之间的蛋白和蛋白直接结合。除此之外,低浓度TGF-β能诱导RORγt表达,而诱导Foxp3需要高浓度的TGF-β。

因此,TGF-β的量和是否出现促炎症细胞因子决定了RORγt的平衡和Foxp3表达,决定了CD4+T细胞是否成为Th17或者Treg的命运。除了细胞系列特异的转录因子之间直接的交互作用外,DNA结合竞争也有报告。Stat5可能与结合在IL- 17启动子的Stat3竞争,抑制IL- 17产生。交叉调节还包括重要因子的转录调节。GATA- 3可以下调Stat4。大量的Stat5激活可抑制T- bet的表达。另一方面,T- bet能抑制GATA- 3表达。交叉调节也可在细胞因子转录的水平发生。Foxp3通过结合NFAT150和Runx1抑制IL- 2。Runx3通过结合IL-4的HSIV区的位点抑制IL-4产生。GATA- 3缺乏可造成自发的产生IFN-γ,不依赖IL- 12和IFN-γ。初始T细胞在IFN-γ和IL-4之间可以发生染色体间的交互调节。

Th细胞分化途径基因突变或多态性造成免疫病

STAT3突变使人类CD4 T细胞不能分化为Th17细胞,导致HIES易受葡萄球菌和真菌的感染。IPEX的主要表现是有难以治愈的腹泻、湿疹、溶血性贫血、糖尿病或甲状腺的自身免疫病,病因是FOXP3突变不能产生nTreg或iTreg细胞。人类X染色体性联自身免疫-变态失调综合征(XLAAD)是Foxp3影响Th2功能,缺乏Treg细胞可能会造成Th2分化。大多数Treg细胞上表达的IL- 2RA(编码CD25,IL- 2Rα),突变会造成像IPEX一样的综合征。GATA3的单倍型缺陷个体会发生甲状旁腺功能减退、感觉神经性耳聋和肾发育不全(HDR)综合征。GATA3的基因多态性与IgE水平提高和哮喘易感性增加有关。TBX21也存在一些基因多态性(编码T- bet的基因),与哮喘和高空反应有关。IgE升高和严重特异性皮肤炎的患者之中,常见在IL-4Rα的细胞质域中的576位存在一个谷氨酰胺到精氨酸的突变。然而这一突变不影响IL-4所调节的CD23。IL-4Rα ILe50Val变异也与遗传性过敏性哮喘有关,Stat6激活和IgE增多很显著。

IL- 12 RB1(编码IL-12 Rβ1基因),IL- 12 B(编码IL- 12p40)突变与分枝杆菌和沙门菌感染的易感性增加有关,IL- 12和IL-23两者都以p40作为主要结构,它们的受体都使用IL- 12Rβ1。因为IL- 12在诱导Th1分化扮演一个重要的角色,IL- 23在维持Th17表型方面很重要,如此突变可以减少这些因子水平并减少Th1和Th17细胞。人类的IFN-γ或IFN-γR1的突变增加细胞内感染的易感性,说明IL- 12 RB1或者IL- 12 B有突变的个体主要的异常是在Th1细胞而非Th17细胞的发育中。此外,IL- 23 R突变与炎症肠病包括Crohn病有关。有人报告HIES的类型与TYK2突变有关,Tyk2编码一个蛋白酪氨酸激酶,属于Jak家族的成员。Tyk2扮演一类IFN、IL-6、IL- 10、IL- 12和IL- 23信号的角色。结果Th1和Th17细胞减少,而且Th2细胞的发育明显提高了。

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