淋巴细胞增多可发生于各种病毒感染、弓形虫病和百日咳，这些疾病的患者多为年轻人或儿童。淋巴细胞增多为反应性，呈多克隆性，而非单克隆增殖；存在时间短暂而非持续性。
很多淋巴增殖性疾病的临床表现类似慢性淋巴细胞白血病（CLL），少数类型肿瘤细胞的免疫表型也与CLL有相似之处，但治疗方法与预后却有很大不同，需注意进行鉴别。
一、幼淋巴细胞白血病（prolymphocytic leukemia，PLL）临床表现以脾脏明显肿大为主。外周血中白细胞数和淋巴细胞计数增高，但也可能正常。PLL时，外周血中增多的淋巴细胞形态学与CLL不同，50%以上为大细胞，直径在10～15μm，圆形的细胞核中可见清晰的核仁染色质较致密，胞质不多。
B- PLL与CLL一样，皆为B淋巴细胞肿瘤，但免疫表型具以下特点：SmIg++，CD79b++，FMC7+，CD5低表达，可以与CLL相鉴别。但应注意，PLL的白血病细胞可能起源于T细胞，其免疫表型参阅“幼淋巴细胞白血病”。
二、毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）大多数HCL的血象呈全血细胞减少，但少数病例可有白细胞和淋巴细胞计数增多，需与CLL鉴别。形态学上，HCL细胞胞体略大于CLL细胞，胞质有突起，光镜下看似细胞边缘破碎状；透射电镜下，胞质突出有如毛发。骨髓涂片的细胞化学染色酸性磷酸酶呈强阳性，且不被酒石酸抑制（TRAP+）。与CLL细胞不同，HCL细胞的免疫表型为B细胞标记物（CD19、CD20、CD22）皆为阳性，而CD5和CD23阴性；同时特殊表达CD25、CD11c和CD103。
三、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）MCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一个亚型。其肿瘤细胞大小与小淋巴细胞相似，而且同时表达CD20 和CD5。如果患者就诊时，已达白血病期，其外周血淋巴细胞计数增高，就容易与CLL相混淆。但MCL细胞CD23阴性，SmIg呈现高表达。此外，具有典型的细胞遗传学异常，即t（11；14）（q13；q32），涉及bcl- 1和Ig重链基因复合物，造成cyclin D1阳性。由于MCL预后很差，其与CLL的区别就显得十分重要。
四、脾边缘区淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma，SMZL）此型淋巴瘤少见。脾大为主要临床表现，外周血可出现中度淋巴细胞增多，故需要与CLL相鉴别。SMZL细胞类似小淋巴细胞，核染色质浓聚，没有核仁，但胞质凸起类似绒毛。常需要通过免疫表型与CLL区别。SMZL的免疫表型为：CD19+、CD20+、CD79b+、FMC7+、SmIg+，CD5-、CD23-、CD25-。
五、在WHO分类（2001，2008）中，小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）被认为与CLL是同一种疾病，表现形式不同。
六、单克隆B淋巴细胞增多症（monoclonal B cell lymphocytosis，MBL） 早在1992年，Marti等发现在CLL患者的直系亲属中存在MBL，而无任何临床症状，此一研究结果被其他作者陆续证实并扩展至正常人群。2005年，Marti等提出MBL的诊断标准：
1）外周血存在单克隆B细胞亚群，依据为：
- 总κ：λ比值大于或小于3：1，或
- 25%以上的B细胞，表面不表达或低表达sIg，或
- 疾病特异的免疫表型
2）经重复检测，单克隆B细胞亚群持续存在3个月以上。
3）排除标准包括：
- 有淋巴结或脏器肿大，或
- 伴有自身免疫性或感染性疾病，或
- B细胞计数大于5×109/L，或
- 存在其他诊断B淋巴细胞增殖性疾病（BLPD）的特点，但M蛋白须独立评价。
2008年Rawstron AC等报告，在血象正常和淋巴细胞增多（＞4×109/L）的老年人群中（＞60岁），经流式细胞术检测发现5. 1%的受检者存在CLL表型的单克隆淋巴细胞，而没有任何临床症状和其他异常。因此，在诊断CLL时，需注意与MBL鉴别。
