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慢性淋巴细胞白血病的治疗

概述

CLL的治疗决策基于以下三点考虑:

  1. 相对于其他血液肿瘤而言,CLL进展缓慢。
  2. 目前CLL的治疗手段尚不能治愈本病,少数较年轻的患者(<50岁)除外。
  3. CLL患者的中位年龄为72岁,中国可能略低于此数值。

由此,CLL的治疗目标应当是:改善临床症状,提高生活质量,适当延长寿命。

在介绍CLL的各种治疗方法之前,先明确评价治疗效果的标准。

1996年美国NCI工作组制订了CLL的疗效标准(Cheson等,1996)。在这一评价体系中,完全缓解(CR)定义为:全身症状消失持续2个月;血细胞计数正常,中性粒细胞大于1. 5×109/L,血小板大于100×109/L,淋巴细胞绝对计数少于4×109/L,血红蛋白在不需要输血的情况下高于110g/L;没有淋巴结和肝、脾肿大;骨髓检查淋巴细胞少于30%,无淋巴细胞结节。

部分缓解(PR)的标准为:外周血淋巴细胞计数减少50%以上,肿大的淋巴结或肝、脾体积缩小50%以上;同时尚须符合下列指标之一:血小板计数大于100×109/L;血红蛋白大于110g/L,或不经输注血小板或血红蛋白升高50%以上;维持2个月以上。

若在治疗中出现下列指标的任何一项或以上,则判定为疾病进展:①外周血淋巴细胞计数增加50%或以上,或组织学类型转变为进展型;②肝、脾肿大体积增加50%或以上,或新出现肝、脾肿大;③两次连续的体格检查(须相隔2周以上)发现至少两个淋巴结体积增加50%以上,其中一个淋巴结直径应大于2cm,或出现新的肿大淋巴结。

没有疾病进展,也未达到CR或PR标准者,属于病情稳定。

早期无症状的CLL

很多CLL患者在常规血液学检查时偶然发现本病,并无自觉症状,属于0期(Rai)或A期(Binet)。这些患者不需要任何干预治疗,但应处于定期医学观察之下,直至疾病进展并符合治疗指征。这就是“等待与观察”策略。欧美国家已有多项研究表明:CLL的疾病早期即开始治疗并不能延长生存期,反而增加第二肿瘤发生率。

通常每1~3个月作一次血常规检查是必要的,应包括淋巴细胞绝对计数,注意淋巴细胞倍增时间。

需要开始治疗的CLL

CLL开始治疗的时机取决于疾病的活动状态、医生的经验以及患者本人意愿。以下的指征可供参考:①贫血和(或)血小板减少进行性加重。②脾脏明显肿大(左肋下6cm以上)或进行性肿大。③淋巴结进行性肿大或长径大于10cm。④淋巴细胞计数明显增加:在2个月之内增加50%,或6个月内增加一倍。⑤自身免疫性溶血和(或)血小板减少,且糖皮质激素疗效不佳。⑥出现HL临床分期的B症状:体重下降,或明显乏力或发热>38℃,或盗汗。

当CLL患者出现上述表现之一,即可判定为有治疗指征。值得指出的是,淋巴细胞绝对值明显升高,大于50×109/L甚至100×109/L,都不一定进行干预,只需要对高尿酸血症作出预防,尽管中国的患者与医生较难接受这种观点。

在21世纪,新诊断的CLL可以有很多治疗方案供选择:

烷化剂,单药

这是最传统的治疗CLL的药物,以苯丁酸氮芥(chlorambucil,留可然)为代表,已在临床应用数十年,通过DNA交联发挥抗肿瘤作用。服用方法可以是连续给药,4~8mg/d,口服,连续4~8周,根据血象调整剂量。西方国家更多地采用大剂量的间歇治疗。0. 4~0. 8mg/(kg•d),每4周一次,此种方式我国很少使用。无论何种给药方法,苯丁酸氮芥治疗的总有效率(ORR)为30%~50%,与联合化疗方案如CVP或CHOP相比,单药苯丁酸氮芥可获得相似疗效。

嘌呤类似物

这是以氟达拉滨(fludarabine,氟阿糖腺苷酸)为代表的一组嘌呤类似物,具有抑制核糖核酸还原酶的作用,阻断DNA合成。在20世纪80年代这类药物相继问世,极大地改变了CLL的预后。

治疗CLL时,最常用的嘌呤类似物即氟达拉滨,多为静脉输注,25mg/(m2•d),连续5天为一疗程,每28天可重复一次,通常应用4~6个疗程。由于标准的氟达拉滨治疗方案有较强的免疫抑制和骨髓抑制作用,而患者多为化疗耐受性较差的老年人,在我国应用氟达拉滨治疗CLL患者时,需要注意及时调整剂量和休疗时间,以免发生严重不良反应。

氟达拉滨也有口服剂型,受肠道吸收能力影响,剂量应为40mg/(m2•d),每一疗程同样连续服用5天。

单药氟达拉滨的疗效在某些方面优于苯丁酸氮芥。早期的大规模临床试验的结果表明:在未经治疗的CLL患者,单用氟达拉滨的完全缓解率达到70%。但此后进行的有对照的多中心随机临床试验认为:未经治疗的CLL患者单独服用氟达拉滨的CR率15%~20%,苯丁酸氮芥为4%~7%;总反应率在氟达拉滨组为63%~80%,苯丁酸氮芥组为37% ~72%。但经过长期随访,氟达拉滨与苯丁酸氮芥相比,延长了患者的缓解时期(19~31个月),提高了生活质量,却并未延长患者的总生存期(下表)。

单药氟达拉滨或苯丁酸氮芥治疗CLL(初治)的疗效比较

单药氟达拉滨或苯丁酸氮芥治疗CLL(初治)的疗效比较

除氟达拉滨外,其他嘌呤类似物同样可用于CLL。如克拉屈滨(cladribine,2-氯脱氧腺苷),有作者报告,总反应率为77%,其中完全缓解率达到34%,同样未能延长总生存期。此药为静脉注射,0. 12mg/(kg•d),连续5个月为一个疗程。

氟达拉滨等嘌呤类似物的主要副作用为骨髓抑制,同时清除了T细胞,也引起明显的免疫抑制,使得机会感染的发生率较高,如真菌感染、病毒激活等,往往在连续数个疗程之后出现,应提高警惕,及时发现,停止用药。氟达拉滨还可引发自身免疫性溶血性贫血(AIHA),可能与T细胞亚群比例失调有关。氟达拉滨若与环磷酰胺合用,可降低AIHA的发生率。有作者报告,克拉屈滨增加发生肺癌的危险。

苯达莫司汀(bendamustine)是由烷基化氮芥连接嘌呤-氨基酸分子而成,它不仅可使单链或双链DNA发生交联,还可以引起蛋白和蛋白之间的交联,抑制、杀伤肿瘤细胞。此药早在20世纪60年代即由德国化学家合成,但未获临床推广应用。2001年,Kath R等报告,在20名复发难治的CLL患者中应用苯达莫司汀,有6人获完全缓解,9人获部分缓解,总有效率达到75%。2009年Knaut Wu等在一项Ⅲ期临床试验中报告,162名初治CLL患者经6个疗程苯达莫司汀治疗,CR率31%,总反应率为68%,而单独接受苯丁酸氮芥治疗的对照组CR率2%,ORR为31%。苯达莫司汀组的持续缓解时间(21. 8个月)也明显高于苯丁酸氮芥组(8. 0个月)。苯达莫司汀需静脉注射,50~60mg/(m2•d),连续3 ~5天,每4周一个疗程,可用6个疗程,骨髓抑制为其主要副作用。

单克隆抗体,单药

以单克隆抗体为代表的免疫治疗已成功地用于非霍奇金淋巴瘤,包括CLL。

利妥昔单抗(rituximab)为抗CD20单克隆抗体,可与CLL细胞的CD20抗原结合,通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体依赖细胞的细胞毒作用(ADCC)以及诱导凋亡等途径杀伤肿瘤细胞。临床用于CD20+的B淋巴细胞肿瘤。早期的临床试验结果表明,单独使用利妥昔单抗治疗难治或复发的CLL患者,总有效率仅10%左右,最高25%,远低于其他的惰性淋巴瘤。其原因被归结为CLL患者时瘤负荷较大,且CLL肿瘤细胞表面CD20抗原弱表达,故需要大剂量单克隆抗体方能有效。此后,有作者将利妥昔单抗每周剂量增加至2250mg/m2,或常规剂量375mg/m2,每周1次增加至每周3次,结果血液学和淋巴结病变获得明显改善,但对于伴有17p-的高危CLL单用大剂量利妥昔单抗仍然无效。目前认为,对于70岁以上高龄、一般状况很差、不能耐受嘌呤类似物的患者,可单独给予利妥昔单抗,以缓解病情。更多的时候,利妥昔单抗应联合化疗作为CLL的一线治疗方案。

另一种单克隆抗体是阿伦单抗(alemtuzumab),它是全人源化、抗CD52的单克隆抗体。单独使用阿伦单抗治疗初治的CLL患者反应率可达83%~89%,其中CR者占19%~24%,疗效持续时间达24个月,显著优于利妥昔单抗,这是由于CD52表达于所有的淋巴细胞,不易脱落或发生内源化,是更理想的靶向治疗的抗原。阿伦单抗可静脉注射或皮下注射,每次30mg,每周3次共用4~12周,获得CR或疾病进展则停止使用。阿伦单抗的主要副作用是T细胞也被清除,造成免疫功能低下,增加了感染的机会,尤其是CMV的再激活,发生率在10%~66%。在应用阿伦单抗时,若同时给予更昔洛韦预防,可明显降低CMV感染。值得一提的是,对于伴有17p-、11q-或P53突变的高危患者,阿伦单抗有效。

以烷化剂为主的联合化疗

一项荟萃分析已经证实,以烷化剂为主的各种联合化疗方案,如CVP、CAP或CHOP等,对CLL的疗效并不优于单独应用苯丁酸氮芥,毒副作用却更多,仅在复发病例可与单克隆抗体合用。

包括嘌呤类似物联合化疗

氟达拉滨联合应用环磷酰胺(FC方案)可以增加CR率。O’Brein S等以氟达拉滨30mg/(m2•d),连续3天,联合环磷酰胺300~500mg/(m2•d),连续3天的方案治疗了138例CLL患者,结果表明:100例既往对氟达拉滨敏感者,总反应率80%以上,获CR者达35%;28例对氟达拉滨耐药者,总反应率为38%。无进展生存时间中位数在40个月以上。主要的毒副作用为骨髓抑制,有40%的患者出现了3/4级的发热与感染。

2002年,在德国的一项前瞻性研究中,比较了FC与氟达拉滨单药的疗效,FC组的总反应率和CR率为94%和16%;氟达拉滨组为83%和5%。两组的无进展生存时间为49个月和33个月,但总生存期没有区别。近十年,欧美国家的很多临床观察皆证实FC方案在某些疗效指标方面,优于单用氟达拉滨。

以FC方案为基础,也出现过FC +米托蒽醌(FCM)、氟达拉滨+表柔比星或克拉屈滨+环磷酰胺(CC)等方案,但未获广泛应用。

免疫化疗

将单克隆抗体与细胞毒类药物联合应用治疗肿瘤,称为免疫化疗。这一治疗方法,极大地改善了CLL的疗效。Schulz H等在一项Ⅱ期临床试验中,将利妥昔单抗联合氟达拉滨(FR),用于31例既往治疗或未治疗的CLL患者,有效率87%,CR率32%。美国的Byrd及其同事,对利妥昔单抗的使用方法作了对比观察:51例患者在服用氟达拉滨的同时使用了利妥昔单抗,共6个疗程;另一组54例患者在完成6个疗程氟达拉滨治疗后,再每周给予一次利妥昔单抗,共4周。结果显示:同时使用利妥昔单抗组的总有效率(90%)和CR率(47%),均高于序贯使用组(77%和28%),2年PFS 或OS皆有延长。这表明利妥昔单抗与氟达拉滨有协同作用。

为进一步提高CR率,美国MDACC于1999年对244例初治的CLL患者给予氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗三药的联合治疗(FCR),具体方案为:氟达拉滨,25mg/(m2•d),第1~3天;环磷酰胺375mg/(m2•d),第1~3天;利妥昔单抗375mg/m2 第1天。每4周一个疗程,共6个疗程。经过6年的随访观察,总反应率为95%,CR率达到71%。19例患者因粒细胞减少,出现严重感染,2例相关死亡。40%的患者在第一疗程服用利妥昔单抗后,出现发热。4年存活率90%,无进展生存时间(PFS)长于FC方案治疗的患者。有限的观察表明70岁以上的老年患者对此方案耐受性差,而具有高危细胞遗传学异常的患者是否由此方案受益,尚不肯定。

另一种嘌呤类似物脱氧助间型霉素(喷司他丁,pentostatin)联合CTX和利妥昔单抗的方案(PCR)对初治的CLL也可取得与FCR方案相似的疗效,老年患者同样可以使用。

至于以阿伦单抗与氟达拉滨的联合的免疫化疗方案,目前仅用于复发/难治的CLL。临床试验表明:具有17p-或P53突变的CLL患者,对前述常规的治疗方案疗效不佳。CR率低,复发率高,以氟达拉滨为主方案仅能使这类患者平均存活15个月,3年无进展生存率为0%。利妥昔单抗同样不能改善他们的治疗反应。美国NCCN建议:如果年龄大于70岁,最好选择阿伦单抗;较年轻的患者,经免疫化疗获得CR或PR后,可行异基因造血干细胞移植。

CLL的巩固治疗

除了异基因造血干细胞移植,目前的化疗免疫或免疫化疗皆无法治愈CLL,终将复发。患者经初始治疗获得疗效后,是否需要巩固治疗及如何巩固治疗,尚无定论。

有两项临床试验观察了干扰素α的巩固治疗效果。

1995年O’Brien等给予31例经氟达拉滨治疗获得CR或PR的患者,每周三次300MU干扰素α,皮下注射。结果未能改善患者的无进展生存期或缓解状态。

单克隆抗体已用于CLL的巩固治疗,可以改善缓解质量和延长缓解时间。阿伦单抗效果优于利妥昔单抗。在德国,CLL研究小组的一项Ⅳ期随机试验中,11例患者经阿伦单抗巩固治疗,PFS明显长于未巩固治疗组。Montillo等(2006)报告34例氟达拉滨后的CLL患者,皮下注射10mg阿伦单抗,每周3次,共6周,CR者由35%增加为79. 4%,其中19名(59%)达到残留病检测阴性。巩固治疗中,18例出现CMV激活,经更昔洛韦治疗得以控制。

迄今仅有两项以利妥昔单抗作为CLL巩固治疗的非随机临床试验,虽然缓解时间得到延长,但因病例数少,尚需要大规模前瞻性随机试验证实。

复发或耐药CLL的治疗

尽管CLL的治疗方法有很大改进,但多数患者在出现治疗反应后皆会复发或对治疗药物耐药,此时需要挽救治疗。

2008年国际CLL工作组(IWCLL)将“复发”定义为:既往治疗达到CR或PR后,经过6个月或以上出现疾病进展。“难治”或“耐药”是指:治疗失败或抗白血病治疗后6个月内疾病进展。

挽救治疗的指征与初治治疗类似,包括:B症状,淋巴结、肝、脾进行性肿大,贫血和血小板减少加重,淋巴细胞倍增时间缩短等。有学者建议:患者复发时应重复细胞遗传学检查,因为17p-的发生率可由初治诊断时的5%增加至复发时的50%。

由于挽救治疗的方案没有随机临床试验的证实,仅提出一些原则供参考:

1)复发者,可重复使用初始治疗的方案;若无效,换用未曾应用的药物,例如含氟达拉滨的联合方案。也可以进入临床试验,如给予苯达莫司汀或符合条件者行造血干细胞移植。

2)据NCCN(2010)推荐,CLL患者,无17p-、缓解3年以上复发,仍可选择一线治疗方案;若年龄大于70岁且缓解时间不足2年,给予减量FCR或PCR,或苯达莫司汀,或大剂量甲泼尼龙与利妥昔单抗(HDMP),或苯丁酸氮芥与泼尼松;若年龄小于70岁且缓解时间短于2年,给予常规剂量FCR或PCR,或选用标准的CHOP、Hyper CVAD、EPOCH、OFA(奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷)等联合化疗配伍利妥昔单抗。也可用苯达莫司汀±利妥昔单抗。具有17p-的CLL患者复发后,应选择上述年龄<70岁,缓解期不足2年者的方案,也可试用阿仑单抗联合利妥昔单抗。

3)欧洲肿瘤科学会2010年的工作指南中,提出以下CLL的二线治疗方案:

  1. 条件适合者,给予含阿伦单抗的方案,继以异基因造血干细胞移植。
  2. 一线治疗方案包括烷化剂的复发/耐药者,给予FCR。
  3. 无17p-、但不适合造血干细胞移植者,选用阿伦单抗或含苯达莫司汀的联合方案。
  4. 具17p-、但不适合Allo- BMT者,给予阿伦单抗。

4)对于“难治”或“耐药”者,首先须评估患者是否接受了规范的抗白血病治疗,特别注意药物剂量与疗程。若确实经过规范治疗出现的“难治”或“耐药”,则应当及时更新治疗药物和方案等。

总之,CLL患者年龄较大,经过挽救治疗确实部分患者可再次缓解,但终究无法治愈,挽救治疗目标应该是减轻症状、提高生活质量、延长生存期,不宜追求血液学、分子学的进步或缓解,以免过度医疗造成病人的痛苦与死亡。

正在研究的治疗CLL的新药

过去数年中,研制用于CLL的新药多通过免疫机制,更准确地讲,是针对CLL细胞中那些延缓凋亡或促进增殖的特殊基因。这些药可分为7类:

(1)单克隆抗体,标记或不标记放射性核素:以全人源化的CD20单抗(oftumumab)和CD23单抗(lumiliximab)及131I标记的CD20单抗(tositumomab)为代表。

(2)bcl- 2抑制剂:以AT- 101为代表,体外可诱导CLL细胞凋亡。

(3)核苷类似物:以克罗拉滨(clofarabine)为代表。已批准用于复发的ALL和AML。

(4)激酶抑制剂:以黄酮吡多(flavopiridol)为代表,降低抗凋亡蛋白bcl- 2的表达,诱导CLL细胞凋亡。

(5)免疫调节剂:包括抑制血管新生作用的雷利度胺,去甲基化药物5-杂氮胞苷,小分子热休克蛋白抑制剂CNF2024等。

(6)细胞因子:以白介素21(IL- 21)为代表,介导B淋巴细胞凋亡。

(7)其他:如反义寡核苷酸(oblimtrsen)、植物碱(silvetrol)等。

造血干细胞移植

迄今为止,CLL与其他白血病一样,通过现代的化疗或联合免疫化疗无法得到治愈,造血干细胞移植是唯一可以根治白血病的手段。但是CLL患者多为老年人,且中位生存期可长达10年,因此,考虑到风险与代价,大多数患者不适合、也不需要进行造血干细胞移植(HSCT)。

近十年,较年轻的CLL患者逐渐增加,1/3新诊断的患者年龄在50岁以下,同时CLL的预后指标逐渐完善,可以较准确地区分出进展快的高危患者,这些患者具有实施HSCT的指征与可能。

异基因造血干细胞移植(Allo- HSCT)

20世纪90年代,人们开始尝试应用Allo- HSCT治疗高危、耐药或化疗复发的CLL。Pavletic ZS等报告了23例耐药或高危的CLL接受Allo- HSCT治疗的随诊结果,患者平均年龄46岁,预处理方案为清髓性,包括TBI:20例(87%)得到CR,观察26个月后14例(61%)无病生存,9例死亡,其中1例死于疾病复发,预计5年OS率为65%,复发率5%。Toze CT等观察了30例治疗过的CLL,年龄为32~59岁,在Allo- HSCT的预处理方案中5%包括TBI,中位随访时间4. 3年,5年OS率和EFS率皆为39%,非复发死亡率47%,复发率为19%。发生急、慢性GVHD者复发率明显降低。

为了减少移植相关的死亡率,给予年龄较大的患者接受Allo- HSCT的机会,一些作者采用减量的预处理方案(RIC)。欧洲骨髓移植登记处(EBMT)回顾了73例接受RIC的CLL患者,年龄为30~66岁,中位随访时间18个月,移植后CR者占69%,PR 占22%,预计2年EFS率为58%,OS率为72%,移植相关死亡率为18%;经与同期进行的清髓性Allo-BMT相比,移植相关死亡明显减少,但复发率增加,OS和EFS两组无显著不同。L. Farina等进一步通过PCR方法以IgH基因重排为标记,检测了29例复发的CLL患者经减剂量异基因HSCT后微小残留病变与预后的关系。结果表明:移植后6个月时,PCR阴性者93%得到2年无病生存,而PCR阳性者2年无病生存率仅46%;移植后12个月再次行PCR检测,阴性者2年DFS率为100%,阳性者为57%。

自体造血干细胞移植

对CLL患者来说,自体干细胞移植较Allo- HSCT更为适宜。首先,备选患者年龄可放宽至65岁甚至70岁,而且不需寻找供者,并发症少,移植相关死亡率低。2004年,Dreger等在一项回顾性配对研究中,比较了44对经自体HSCT的CLL患者与常规化疗的CLL患者的疗效,分别随访70个月与86个月,自体HSCT组生存期明显延长。

稍后,Gribben进行了Ⅱ期临床试验,137名复发、病危患者入组,年龄19~66岁,自体HSCT后随诊78个月,持续CR者49%(67/137),70例(51%)复发。早期移植相关死亡5例,46例患者死于疾病复发,6年总生存率58%。

复发率高是自体HSCT的主要缺点,实行自体HSCT后患者的DFS没有出现平台期。目前认为:自体造血干细胞移植,可以使具有高危因素的早期CLL患者获得较好的预后,但不宜作为常规治疗手段。

总之,常规化疗不能治愈CLL,自体造血干细胞移植可以延长患者的生存期,但仍然不是治愈CLL的有效手段。目前临床上着重探讨减剂量的异基因造血干细胞移植是否适用于年龄较大的CLL患者,以及如何减少GVHD的发生。在实施Allo- BMT之前,要慎重衡量利弊。

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