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慢性淋巴细胞白血病的特殊并发症

作为血液系统和免疫系统的恶性肿瘤,同时具有患者发病年龄大、病程长的生物学特点,CLL与其他白血病相比,在观察与治疗的过程中,会出现某些特殊的并发症。

自身免疫性血细胞减少

CLL伴有免疫功能异常,包括免疫缺陷和自身免疫现象。CLL细胞具有自身反应的特点,靶细胞主要是成熟的血细胞。常见者为红细胞,其次为血小板,原因尚不清楚。临床上导致自身免疫性溶血性贫血(AIHA),免疫性血小板减少症(ITP),少数为骨髓衰竭和纯红再障(PRCA)。

约5%的CLL也是AIHA的常见病因之一。CLL患者在病程中可发生AIHA,肿瘤分期越晚,发生率越高。AIHA的重要诊断依据为直接抗人球蛋白试验(DAT)。Catovsky等报告,以常规DAT检测1273例未经治疗的CLL患者,8. 6%为阳性,采用有丝分裂原刺激的DAT可提高阳性率。

ITP是CLL时另一种免疫性血细胞减少的形式,发生率约2%~3%,其中三分之一同时伴有DAT阳性或AIHA,但ITP的诊断需要排除其他引起血小板减少的原因,如脾亢等。

PRCA较为少见,贫血发生时骨髓中红系造血细胞缺如,在CLL中的发生率为1%,可能由CLL时过多的大颗粒淋巴细胞抑制红系造血。

值得注意的是,某些治疗CLL的药物可引起CLL患者自身免疫性血细胞减少,最常见者为氟达拉滨。1998年,美国FDA得到37例CLL在使用氟达拉滨后发生溶血性贫血的报告,6例同时发生了ITP,最终导致7例(29%)死亡。2007年英国CLL工作组的一项研究观察了194名经氟达拉滨治疗的患者,溶血性贫血的发生率11%,与单用苯丁酸氮芥组相似(12%),而同时观察的196例接受环磷酰胺+氟达拉滨治疗的患者,仅5%患者发生溶血性贫血。Beyer M等认为:CLL患者体内Treg细胞增加,这类细胞对氟达拉滨较敏感,接受治疗后其数量下降,免疫抑制功能降低,从而导致自身免疫性血细胞减少。

CLL合并免疫性血细胞减少的治疗,基本上与原发的免疫性血细胞减少相同。首选糖皮质激素,如泼尼松,1mg/(kg•d),10~14天后逐渐减量。若疗效不佳,可换用其他免疫抑制剂、静脉用免疫球蛋白或抗CD20单克隆抗体等。此时可同时进行CLL的治疗,但要注意监测并发症有无加重。最为困难的是CLL治疗相关的免疫性血细胞减少,在继续给予化疗前,先服用免疫抑制剂,可能避免AIHA或ITP复发或加重。也有学者报告长期服用环孢素可以使得曾发生氟达拉滨诱发AIHA的CLL患者仍可耐受氟达拉滨的治疗。

Richter综合征(RS)

Richter综合征是指CLL患者在组织学上进展为侵袭性淋巴增殖性疾病,主要是弥漫大B细胞淋巴瘤,也包括HL、PLL、HCL等。由Maurice Richter于1928年首先描述,当时称为“网织细胞肉瘤”。目前也有人认为此综合征的出现是CLL患者的第二肿瘤。

RS的发生率约为2. 8%~10. 7%。1993年,美国MDACC小组报告了148例RS,由CLL的诊断至出现RS的中位时间为48个月。可能的危险因素有:CLL晚期、LDH升高、β2微球蛋白升高ZAP70表达等。

临床表现以突然出现的B症状和迅速肿大的淋巴结为特点,1/3患者有结外病变,往往伴有贫血和血小板减少、免疫球蛋白升高。RS的诊断有赖于再次淋巴结活检,以取得病理学依据。在活检前有条件可以行PET- CT检查,以帮助选择活检部位,敏感性高达91%,特异性为80%。

CLL患者一旦出现RS,需按照侵袭淋巴瘤治疗。经典的联合化疗方案如B- CHOP、DHAP等,或包括氟达拉滨的FAD等,皆可取得暂时的疗效。但生存期很短,多于6个月内死亡。2008年Tsimberidou等报告:以OFAR方案(奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷和利妥昔单抗)治疗了20例Richter综合征,总反应率50%,CR者20%,但中位生存期同样不足8个月。因此,可以说RS是CLL的终末期表现,仅少数能够进行Allo- BMT的年轻患者可以较长期的无进展生存。

第二肿瘤

CLL患者发病年龄较大,生存期较长,很容易发生第二肿瘤,接受过的化疗或放疗同时也是致癌因素。此外,免疫异常、反复感染也增加了CLL患者第二肿瘤的发病率。第二肿瘤的类型不仅是实体瘤,如卡波西肉瘤、肺癌、喉癌、黑色素瘤等,也包括其他血液系统肿瘤,如MDS、AML等。Schollkopf观察了1943~2003年共60年间在丹麦诊断的12 373例CLL患者,平均随诊的时间3. 8年,第二肿瘤标化发生率总体<1. 59%。在病程中,发生第二肿瘤的风险保持稳定,常见的第二肿瘤类型前五位为:肺癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌。Tsimberidou等回顾了1985~2005年于MDACC就诊的2028例CLL患者,发现16%已有第二肿瘤,11%在随诊过程中出现另一肿瘤,中位发生时间距诊断CLL后6. 3年,CLL患者发生第二肿瘤的风险较预计值高出2倍以上。该作者报告第二肿瘤的发生部位,除皮肤癌外,主要位于前列腺、乳腺、胃肠道、淋巴结和肺;独立发生第二肿瘤的风险因素包括:老年、男性、β2微球蛋白升高、乳酸脱氢酶升高、血肌酐升高,而细胞遗传学异常和化疗影响的作用尚不肯定。

总之,在诊治CLL患者时,要警惕第二肿瘤的存在与发生。

感染

CLL患者易于罹患各种感染,有时反复发生,处理不当,往往危及生命,甚至死亡。在西方国家,50%以上CLL患者会出现反复感染,而且成为最主要的死亡原因,在各种死亡原因中占60%~80%。

CLL患者易于合并感染的根本原因是免疫缺陷。CLL时,经常出现低免疫球蛋白血症,也可伴发抗原-抗体反应减弱,这种体液免疫力功能低下会导致严重的细菌性感染,而定期注射人免疫球蛋白,可预防感染的发生。同时,CLL患者的T细胞也发生了质量与数量的变化,皮肤试验中抗原回忆反应缺失,CD4/CD8比值下降,NK细胞功能也逐渐降低,这些改变皆影响到CLL患者的细胞免疫功能,成为易感染的危险因素。

除了CLL疾病本身的免疫缺陷外,CLL的治疗可进一步加重免疫抑制。长期服用烷化剂,都会引起程度不等的中性粒细胞减少,甚至达到“粒细胞缺乏”状态,此时细菌感染几乎不可避免。糖皮质激素在治疗自身免疫性贫血等并发症时,也抑制了患者的免疫功能,加重感染。近年问世的以氟达拉滨为代表的嘌呤类似物可以在2~3个月内迅速减少CD4+细胞数量,停药后这种现象可持续两年之久,极易造成各种机会性感染。氟达拉滨也有明显的骨髓抑制作用,减少中性粒细胞、单核细胞的生成。单克隆抗体,如利妥昔单抗(抗CD20)、阿伦单抗(抗CD52),对CLL细胞有较好的靶向杀伤作用,但同时可将外周B淋巴细胞减少90%以上,甚至接近于0。20%的患者免疫球蛋白呈轻度下降。这一副作用虽然没有明显增加机会感染的发生率,却有激活潜在病毒,如HBV的风险。

S. Francis等回顾性分析了280例CLL患者合并感染的情况,认为:确诊时较晚的临床分期、Ig Hv突变检测阴性、初始化疗方案的强度,可能预示患者将发生严重感染,需要采取静注人丙种球蛋白和给予抗生素等预防措施。

CLL患者合并的感染中以细菌性感染为主,G+ 和G-细菌感染发生率类似;病毒和真菌感染发生率皆不到10%;约1/3患者病原体不明。自应用嘌呤类似物以来,肺孢子菌、李斯特菌、分枝杆菌、疱疹病毒、曲霉菌等病原体感染有增加趋势。

(沈悌)

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