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大颗粒淋巴细胞增殖性疾病(LGL)

大颗粒淋巴细胞(large granular lymphocyte,LGL)增殖性疾病是指外周血LGL持续增多而无明确病因的一组疾病的总称。本病由Mckenna等于1977年首先描述,此后本病以慢性T细胞淋巴细胞增多症伴中性粒细胞减少、Tγ慢性淋巴细胞白血病、T细胞慢性淋巴细胞白血病、颗粒性T细胞淋巴细胞增多症伴中性粒细胞减少、T抑制细胞慢性淋巴细胞白血病、中性粒细胞减少症伴淋巴细胞增多、NK和抑制性T细胞慢性淋巴细胞白血病、Tγ淋巴细胞增多症、Tγ淋巴细胞增殖性疾病、颗粒淋巴细胞性淋巴细胞增殖性疾病等名称相继被报道。1990年第4次MIC协作组会议正式将克隆性LGL增殖性疾病命名为LGL白血病,1993年国际淋巴瘤研究组也将LGL白血病纳入“欧美淋巴系统肿瘤分类修订方案”中。2001年世界卫生组织在其肿瘤分类中也将T- LGLL单独列出。

分类

本病尚无统一的分类标准。根据克隆源性分析可分为克隆性和非克隆性LGL增殖性疾病两类,前者为肿瘤性,后者为反应性。Loughran将克隆性LGL增殖性疾病分为T- LGL白血病(T- LGLL)和NK- LGL白血病(NK- LGLL)两类。

病因

本病病因尚不清楚,其中T- LGLL可能与Ⅰ/Ⅱ型人类T细胞白血病病毒(HTLV-Ⅰ/Ⅱ)有关,而NK- LGLL可能与EB病毒感染有关。

临床表现

T- LGLL起病缓慢,中老年人多见,中位发病年龄在60岁左右,男女机会均等。约28%的患者就诊时无症状,60%的患者有乏力。反复感染的发生率约15%~39%,其他机会性感染罕见。常见体征为脾大,发生率约50%。少数患者可有淋巴结或肝脏肿大、口腔溃疡、出血、皮疹等。常见的并发症为类风湿关节炎,发生率约28%。其他并发症有纯红细胞再生障碍或溶血性贫血、血小板减少性紫癜、单克隆或多克隆免疫球蛋白异常、实体瘤及内分泌病。

NK- LGLL起病较急,中位发病年龄为40岁左右,男女机会均等。常有不明原因的高热,肝脾常明显肿大,其中脾大的发生率为91%,肝大的发生率为64%,淋巴结肿大的发生率为27%,常有胃肠道症状伴黄疸、腹水等。空肠穿孔、中枢神经系统浸润亦有报道。

实验室检查

一、血象:T- LGLL患者约74%~84%有中性粒细胞减少,40%~48%有粒细胞缺乏,约半数患者可有贫血,血小板减少少见。淋巴细胞增多的发生率为74%,约89%的患者LGL增高(中位数:4. 2×109/ L)。LGL的特点为胞体较大,胞质丰富,略嗜碱性,胞质中有数量不等的大嗜天青颗粒。NK- LGLL患者贫血及血小板减少较常见且严重,淋巴细胞绝对值增高,LGL细胞增高(>50×109/L)。

二、骨髓象:大多数T- LGLL患者骨髓表现为髓系细胞成熟停滞及淋巴细胞浸润。NK- LGLL骨髓浸润与T- LGLL类似。

三、免疫学异常:T- LGLL患者常有多克隆高丙种球蛋白血症,循环免疫复合物、类风湿因子及抗核抗体阳性,可有抗中性粒细胞抗体及血小板抗体。细胞免疫异常表现为:NK细胞明显减少,活性下降或缺如。对NK- LGLL的免疫功能研究较少。

免疫表型:

  1. T- LGLL:CD3+、CD4- /+、CD8+ / -、CD16+、CD56-、CD57+
  2. NK- LGLL:CD3-、CD4-、CD8-、CD16+、CD56+、CD57- /+

四、其他:此外,NK- LGLL常有凝血异常。

病理学特点

T- LGLL细胞主要累及骨髓、脾脏和肝脏,皮肤及淋巴结浸润少见。骨髓呈弥漫性淋巴细胞浸润,可有结节形成,系反应性B淋巴细胞聚集所致,而结节外间质区则为白血病细胞浸润,部分患者可有纤维化。脾脏红髓及髓索被LGL细胞浸润,并有生发中心滤泡反应性增生。肝脏表现为淋巴细胞浸润肝窦,广泛者可累及汇管区。偶有小肠、眼、肾脏、甲状腺及肾上腺受累者。

NK- LGLL病理学特点与T- LGLL类似,但可有中枢神经系统浸润,且骨髓及淋巴结浸润较T- LGLL多见。

诊断

本病目前尚无统一的诊断标准,一般采用的标准为:①外周血LGL细胞比例>25%或绝对值>2. 0× 109/L;②无明显病毒感染或其他可导致一过性LGL增多的疾病;③LGL为克隆性增殖。

鉴别诊断

T- LGLL应与Felty综合征鉴别:Felty综合征是指慢性类风湿关节炎伴粒细胞减少和脾大的一组症候群。此病中性粒细胞减少,严重时可低于10× 109/L以下,淋巴细胞不增多,更无LGL增多;骨髓中红系增生,粒系成熟障碍,无LGL浸润;类风湿因子乳胶凝集试验常阳性。

T- LGLL还应与慢性NK细胞淋巴细胞增多症鉴别,后者为非克隆性LGL增殖性疾病,与TLGLL的临床特点非常相似。二者的鉴别主要依靠免疫表型和克隆性分析。慢性NK细胞淋巴细胞增多症的中位发病年龄约60岁,一般无脾脏或淋巴结肿大,可并发纯红细胞再生障碍性贫血,外周血LGL增多;骨髓中LGL呈间质性浸润;免疫表型:CD2+,CD3-,CD8-,CD16+,CD57+ / -,HLA- DR+。此外,本病还应与慢性淋巴细胞白血病及其他成熟T淋巴细胞白血病/淋巴瘤相鉴别(下表)。

LGLL与成熟T细胞白血病/淋巴瘤的鉴别

LGLL与成熟T细胞白血病/淋巴瘤的鉴别

*CD11b,CD16,CD56,CD57

NK- LGLL应与S- 100β+T细胞白血病/淋巴瘤鉴别:后者临床特点与本病相似,但外周血中无LGL增多,增多的T细胞CD3+,且胞质S- 100β+

此外,最近发现部分T- LGLL临床经过呈进行性,脾脏进行性肿大,广泛淋巴结肿大,并有发热、盗汗、体重减轻,与NK- LGLL相似,其免疫表型为CD3+,CD56+

必须指出,部分LGL持续增高的患者,无论是CD3+或CD3-,均无法确定其为克隆性增殖,除技术方面的原因外,也可能表明患者处于向克隆性增殖演进中的一种多克隆增殖的瘤前状态。

治疗与预后

部分T- LGLL患者不需特殊治疗。本病的治疗方法有脾切除、皮质激素(泼尼松40~60mg/d)和(或)环磷酰胺(25~100mg/d)、造血生长因子等,其中以泼尼松(40~60mg/d)和环磷酰胺(25~100mg/ d)联用疗效较好。T- LGLL进展缓慢,预后较好。

NK- LGLL的治疗以联合化疗为主,方案可用COP(环磷酰胺、长春新碱及泼尼松),但疗效不佳,常于诊断后1~2个月死亡。

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