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成人T细胞白血病/淋巴瘤

成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult T cell leukemia/lymphoma,ATL)是由人类T细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV- 1)引起的恶性T细胞单克隆增殖疾病。其特点是肝、脾及淋巴结肿大,高钙血症并常有皮肤损害。外周血典型的恶性淋巴细胞为多形性,胞质很少,胞核有深切迹或呈多分叶状,因而这类细胞也称为“花瓣细胞”。本病由日本学者高月清于1976年首先提出。

病因与发病机制

业已证明HTLV- 1是本病的病因。HTLV- 1是一种人类逆转录病毒,其前病毒基因组包括gag、pol、env、pX基因及两个长末端重复序列(LTR)。pX基因的产物p40 tax作用于LTR并反式激活病毒基因,tax还反式激活IL- 2Rα、c- fos、c- jun及甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)。ATL细胞被激活后释放细胞因子,引起与ATL相关的各种病理变化。现已证明本病是由于HTLV- 1整合至人淋巴细胞,导致受染细胞单克隆增殖所致。HTLV- 1主要通过三条途径传播:母乳、血液和性交。日本通过限制HTLV-1阳性的母亲哺乳婴儿,使80%的婴儿免受感染。HTLV- 1阳性者中只有不到5%的人经过20~30年的潜伏期后发展为ATL。可见单纯HTLV- 1感染尚不足以导致ATL的发生,尚需其他因素的参与。本病详细发病机制尚未完全阐明。

流行病学

本病在世界范围内呈区域性流行,主要分布在日本南部、美国东南部、加勒比海地区。中美、南美和非洲等地区也已发现HTLV- 1抗体阳性者。日本年龄大于40岁的HTLV- 1携带者中ATL的年发病率为1. 5/1000(男性)和0. 5/1000(女性)。在日本的流行区域内,40岁以上人群中HTLV- 1抗体阳性率达6%~37%。我国1984~1994年陆续在23 668份血清标本中检出HTLV- 1抗体阳性者127份,其中7例与日本人有关。迄今我国共报道16例ATL。我国ATL患者及HTLV- 1抗体阳性者的出生地或居住地绝大多数分布在沿海地区,在福建东部沿海市县有HTLV- 1的小流行区。这些地区邻近HTLV- 1 及ATL流行的日本南部,其感染和发病可能与这两个地区的社会文化交流有关。

临床表现

本病以中老年人多见,中位发病年龄各地区略有差别:美国为35岁,加勒比海地区为40岁,日本为60岁。美国以男性多见,加勒比海地区以女性多见,日本则男女两性大体相等。常见症状为全身不适、发热、咳嗽、咳痰、恶心、厌食、腹胀、腹泻以及高钙血症的相关症状如乏力、烦渴、多尿、困倦等。常见的体征:80%以上的患者有淋巴结肿大,50%~80%的患者有肝脏肿大,30%~50%的患者有脾脏肿大,20%~50%的患者有皮肤损害,包括非特异性斑丘疹、结节、红斑以及散在的瘤性结节等。约半数患者有溶骨性损害。由于患者有免疫缺陷,真菌、卡氏肺孢子虫及巨细胞病毒感染较多见。由于瘤细胞浸润,胸部X线检查可见均匀的线条状、网状或界线不清的结节性阴影。我国所报道的16例ATL患者的临床表现与上述基本相同,但以急性型为主。

分型

日本淋巴瘤研究组将本病分为4型:

  1. 隐袭型:淋巴细胞数<4×109/L,外周血多形性淋巴细胞>5%,无高钙血症,血清LDH高于正常上限的1. 5倍,无淋巴结肿大,无肝、脾、骨、胃肠道及中枢神经系统(CNS)浸润,无胸、腹水,可有皮肤及肺部病变。若多形性淋巴细胞<5%,则需有组织学证实的皮肤及肺部病变。
  2. 慢性型:淋巴细胞数>4×109/L,T淋巴细胞>3. 5×109/L(包括异常T淋巴细胞),LDH高于正常上限的2倍,无高钙血症,无CNS、骨、胃肠道浸润,无胸腹水,可有肝脾肿大、淋巴结肿大、皮肤及肺部病变。
  3. 淋巴瘤型:有组织学证实的淋巴结浸润,无白血病表现。
  4. 急性型:不符合上述3类者。

高月清将本病分为5型。除上述4型外,将突然从隐袭型和慢性型转变为急性型者归为急变型。最近,Shirono等根据Ki-67抗原阳性率将本病分为2型,并认为这种分型与预后密切相关:侵袭型,外周血T淋巴细胞Ki-67阳性率>18%;稳定型,外周血T淋巴细胞Ki-67阳性率<18%。

实验室检查

大多数患者白细胞升高,可超过100×109/L,可有轻至中度贫血,血小板减少少见。淋巴细胞比例占10%~95%,白血病细胞呈多形性,典型ATL细胞胞质很少,嗜碱,无颗粒,核分叶或有深切迹,核染色质均匀致密,有小核仁或无核仁。慢性型ATL白血病细胞形态改变不明显。偶有嗜酸性粒细胞和中性粒细胞增高。约2/3的患者骨髓有白血病细胞弥漫性或片状浸润。

多数患者有血清乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶、GOT、GPT升高以及高钙血症。

细胞遗传学异常有+3和+7等,但尚未发现特异性染色体异常。急性型ATL及晚期病例的染色体异常较慢性型复杂,提示疾病进展有克隆演进的可能。

本病白血病细胞免疫表型较一致:典型者为CD1-,CD2+,CD3+,CD4+,CD8-,HLA- DR+/ -,IL- 2受体(Tac)阳性,提示白血病细胞来自表达CD4抗原的外周血成熟T细胞亚群。CD4-、CD8-,CD4+、CD8+和CD4-、CD8+者各仅占7%、7%和4%。

诊断

日本淋巴瘤研究组制定的诊断标准如下:

  1. 有组织学和(或)细胞学证实的T淋巴细胞肿瘤。
  2. 除淋巴瘤ATL外,外周血应有异常T淋巴细胞,包括典型的“花瓣细胞”以及小的有切迹和分叶核成熟T淋巴细胞。
  3. HTLV- 1抗体阳性。

鉴别诊断

本病与皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤和LGLL等有相似之处,因此应与之鉴别。最近日本学者发现一例ATL患者外周血中LGL占66. 3%,其免疫表型为CD3-,CD4+,CD8-,CD16-,CD25+,CD56-,CD57-,HLA- DR+;Southern杂交表明LGL细胞有HTLV- 1前病毒DNA的单克隆性整合。因此,对于可疑病例应进行HTLV- 1抗体和前病毒DNA检测,以确定诊断。

治疗

本病目前尚无特效治疗措施,常用的治疗方案有:VEAP(长春新碱、环磷酰胺、泼尼松、多柔比星),VEPAM(VEPA+甲氨蝶呤),VEMP(长春新碱、环磷酰胺、泼尼松、巯嘌呤)。其中VEPA在急性型ATL的CR率仅17%,其他方案的疗效亦不佳,而且缓解时间均很短。一旦复发,瘤细胞对绝大多数抗癌药物均产生耐药性。对于慢性型ATL,不宜用强烈化疗。有报道用DCF治疗1例ATL获得缓解,但尚需更多的病例观察。此外,有报道静脉注射抗Tac抗体使1/3 ATL获得6个月的缓解。

预后

本病预后极差。日本淋巴瘤研究组报道854例ATL患者,中位随访时间(从诊断时计算)为14个月,585例(68. 5%)已死亡,269例(31. 5%)仍存活,中位生存期仅6个月,2年和4年预期存活率为28%和12%。提示与不良预后有关的因素有:①一般状况不佳;②高乳酸脱氢酶血症;③年龄>40岁;④多部位受累;⑤高钙血症;⑥CD4-、CD8-,CD4+、CD8+或CD4-、CD8+;⑦Ki-67+>18%。

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