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霍奇金淋巴瘤的诊断和病理学特点

切除肿大淋巴结或病变组织进行病理学检查,或空心针穿刺组织活检加必要的免疫组化检查是诊断霍奇金淋巴瘤(HL)的金标准。单纯细针穿刺细胞学检查是不够的。

霍奇金淋巴瘤的基本特点

霍奇金淋巴瘤,也称为霍奇金病(HD),绝大多数患者的病变首先发生在颈部或纵隔淋巴结,原发于腹腔淋巴结的很少,原发于结外器官如消化道、呼吸道的更为罕见。受侵犯的淋巴结结构可有不同程度的破坏,淋巴窦与淋巴滤泡消失,皮、髓质境界不清,但一般在早期不侵犯淋巴结的包膜与周围脂肪组织。

HL的基本病理形态学改变是在以多种非肿瘤性炎症细胞的混合增生,包括小淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞为背景中见到诊断性的R- S细胞,其中最为特征者为R- S细胞及其变异型细胞。典型的R- S细胞为一直径15~45μm的巨细胞,胞质较丰富,嗜双染性,形态双核,互相相似如同“镜影”状,如一对鹰眼,核圆形,染色质稀少,最突出者为各个核均有一个大而红染的包涵体样核仁,其边界清晰,其周围有空晕围绕,有时可见核仁两端为平头形。识别典型R- S细胞形态颇为重要。R- S细胞的变异型共有四种:①多倍型:多个核膜极薄,核仁小,染色质稀少的核心互相重叠,故在英文文献中俗称“爆米花细胞”,此变异型主要见于淋巴细胞为主型。②陷窝型:此型细胞大而圆,因低倍镜下它在淋巴细胞等的背景中形成与骨小梁的陷窝相似的小孔而得名,胞质丰富,在B5固定的材料中呈极淡的粉色,但在甲醛固定的标本中则因胞质收缩,在低倍下此细胞所在部位形成空洞,核一两个或更多而成串,核膜染色质和核仁均与多倍型相似,本变异型见于结节硬化型。③单核型:即典型R- S细胞的一半,即单个核,又称霍奇金细胞(H细胞),在各型均可见到。④肉瘤型:细胞间变明显,大小形态极不规则,有时和R- S细胞相距甚远,此型主要见于淋巴细胞削减型。这在诊断,鉴别HL与其他临床上类似于HL的炎症性及肿瘤性病变方面很有用,一直是HL诊断的基础。

这种以形态学改变诊断HL的时代在Rye分类时期达到顶峰。1969年Rye会议首次提出并得到广泛接受的HL的Rye分类方案,将HL分为4个类型:即淋巴细胞为主型(LP),结节硬化型(NS),混合细胞型(MC)和淋巴细胞削减型(LD)。随着研究的进展,1994年修订的欧美淋巴系统肿瘤分类(REAL)以及2001年发表的世界卫生组织的淋巴造血系统肿瘤(WHO分类)都是在Rye分类的基础上增加了富于淋巴细胞型(LRC)HL这一独立类型,并将其与NS、MC和LD一并称为经典型HL。此4个亚型中均可见高度多形性的诊断性R- S细胞,淋巴细胞为主型HL仅有极少的诊断性R- S细胞,而常为一类称为“L&H”RS细胞,俗称为“爆米花样细胞”。

几乎从1832年霍奇金正式在英国内科学会提出本病以来,人们一直对R- S细胞的来源、为何这些恶性细胞数目只占整个肿瘤的千分之几或百分之几而其他都是所谓的“反应成分”、比较严格按淋巴途径播散和不发展为白血病等特点十分重视。20世纪80年代当免疫组化的应用显示典型R- S细胞具有独特的免疫表型,R- S细胞及其变异型细胞常表达CD30和CD15(典型的标记部位是膜和高尔基体),但常缺乏非霍奇金淋巴瘤的相关标记,如白细胞共同抗原(LCA:CD45/CD45RB),B细胞抗原(如CD20)和T细胞抗原(如CD3)。尽管免疫表型的应用在HL的诊断中是一个重要的里程碑,但同时也发现HL的各种形态学亚型的免疫表型存在明显的异质性,包括存在多种独立类型,形态学考虑为R- S细胞有时表现为CD30和(或)CD15阴性。特别是淋巴细胞为主型HL最终被确定为一类B细胞淋巴瘤,其R- S细胞常表现为CD30和CD15阴性,但表达LCA和B细胞抗原,因此,较其他类型的HL相比与NHL的关系更为密切。单凭形态学诊断为HLLD的病例尤其存在一些重要问题,至少每一次回顾性分析都会发现大多数这类病例是非霍奇金淋巴瘤,而非HL。单凭形态学误诊为HL的NHL中最多见的类型是间变性大细胞淋巴瘤、富于T细胞的大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤和多形性外周T细胞淋巴瘤。因此,CD30和CD15并不是HL特异的标记物。

各种亚型的特点

淋巴细胞为主型(LP)

淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤仅有极少的诊断性R- S细胞,而常为一类称为“L&H”R- S细胞[被称为HL的淋巴细胞和(或)组织细胞亚型]的特殊的巨细胞变异型。形态学上,与典型的R- S细胞相比,这些巨细胞更相似于分叶状的组织细胞,核染色质较一致、细,核仁不显。这种特征性的多分叶核俗称为“爆米花细胞”。这种细胞的核形态较规则,胞质稀少,故看上去较不明显,或许在低倍镜观察时易被忽略,但高倍镜仔细观察还是可以发现的。绝大部分LP型HL病例在低倍镜下可见到结节样结构,背景小淋巴细胞聚集密集呈结节分布,相似于滤泡性淋巴瘤。这些病例常命名为结节性LP型HL(NLP HL)。LP- HL的背景细胞中也常见到组织细胞,却通常不会形成肉芽肿样结构,后者也可作为诊断依据。

混合细胞型(MC)

混合细胞型霍奇金淋巴瘤(MC- HL)主要发生于成年人,儿童罕见。任何部位的淋巴组织均可受累,且较LP或NS型更常出现高的临床分期,即肿瘤累及脾脏、肝和骨髓也不少见。然而单纯的结外表现并不常见。预后较LP或NS型为差。

受累淋巴结表现为正常组织结构消失,病变内多种成分并存为特征。小淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、中性粒细胞等都易于找见,单核型R- S变异型数量多少不等,但一般不难发现,典型R- S细胞也总能找到。小坏死灶可有可无,纤维亦然。小淋巴细胞和嗜酸性粒细胞通常数量最多,但不同病例间的比例差别可以很大,在个别病例中,甚至一些常见的细胞成分如嗜酸性粒细胞可以完全缺如。

富于淋巴细胞的经典型霍奇金淋巴瘤(LRC-HL)

病变类似于混合细胞型霍奇金淋巴瘤,背景细胞基本全是小淋巴细胞的病例被命名为LRC型HL,这主要是为了能区别此类经典型HL和真正的LP型HL。几乎没有证据说明其生物学方面的特征与MC型HL不同,且在过去大部分这样的病例可能会被多数病理学家诊断MC型HL。

结节硬化型(NS)

本型好发于年轻女性,发病年龄多在20~40岁之间,累及纵隔的比例高等特点,发病率在西方国家占四亚型之首位,占HL总数的50%~70%。

病变以淋巴结被膜结缔组织增厚并深入淋巴结实质将病变组织分割成结节构造以及陷窝型R- S细胞的存在为两大特征。增生结缔组织之胶原纤维平行排列并玻璃样变,在偏光镜下呈双折光性等特点区别于淋巴细胞削减型中的广泛纤维化。结节内的病变淋巴组织中陷窝型变异R- S细胞一般不难找见,有时甚至数目甚多而连成片,称为合体细胞型结节硬化,除了易与大细胞的NHL及其他的大细胞恶性肿瘤混淆之外,R- S细胞成片分布可能与预后较差相关。NS型HL的合体变异型似乎与英国国家淋巴瘤研究所定义的Ⅱ级NS型HL范畴之间有明显的重叠,后者也与不良的临床预后相关。因此,在做NS病理诊断时没有进一步注明Ⅰ级或Ⅱ级是不够完整的。

淋巴细胞削减型(LD)

LD最少见的一型HL,在HIV(+)患者中的发病率较其他人群高。且主要发生于老年人,多累及腹腔淋巴结、肝、脾和骨髓,常缺乏外周淋巴结病变。一般而言,其预后差。LD型HL形态学类似于MC型,但是其R- S细胞及其单核变异型与背景炎症细胞之间的比例明显较高,肿瘤细胞间变明显,单核或多核,有时与R- S细胞及单核型相距甚远,病变中淋巴细胞显著减少,因此低倍下病变淋巴结看来细胞成分疏松而成所谓“荒芜”图像。坏死灶和纤维化均不少见,坏死区呈红染之蛋白性纤维状物质,纤维化灶不呈双折光性,而与NS相区别。

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