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滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)

滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)是惰性NHL中最常见类型,在欧美地区约占NHL的20%,而在亚洲地区的发病率显著降低。FL在病理上定义为滤泡中心B细胞淋巴瘤,组织学形态上要求至少形成部分滤泡样结构。其特征性的分子特点是t (14;18)(q32;q21)的染色体异位,致使免疫球蛋白重链基因的启动子异位至bcl- 2基因邻近,导致bcl-2蛋白的过度表达和细胞凋亡的抑制,结果表现为一种低度增殖性肿瘤细胞的缓慢积累。因为恶性细胞的增殖并不迅速,传统细胞毒类的化疗药物对FL的治疗并不成功,除了少数局限期患者外,如采用标准的治疗方法,FL至今仍被认为是不可治愈的肿瘤。

FL患者的中位生存时间长达7~10年。利妥昔单抗的应用,是近年来FL治疗中最大的进展,虽然目前研究的随访期相对于FL仍较短,但已有趋势显示,利妥昔单抗有可能改变FL的自然病程和延长患者的OS。在一项美国西南研究组(Southwest Oncology Group,SWOG)对多项有关利妥昔单抗治疗FL的综述分析中,1998~2000年诊断并接受CHOP方案联合利妥昔单抗治疗的FL中,患者的PFS和OS均显著优于1974~1983年和1988~1994年治疗的患者。

FL病理特点及免疫表型

FL为小核裂或生发中心型淋巴瘤,生长类型应至少部分为滤泡性,有时可见弥漫性区域生长。病理分级采用Berard细胞计数法分为3级。Ⅰ级:0~5个中心母细胞/高倍视野;Ⅱ级:6~15个中心母细胞/高倍视野;Ⅲ级:>15个中心母细胞/高倍视野,Ⅲa级,>15个中心母细胞,但仍有滤泡中心细胞,Ⅲb级,中心母细胞形成瘤片,无残留中心细胞。如果在细胞弥漫性生长区域内,包含有以母细胞为主或均为母细胞的区域,应同时诊断为DLBCL。病理类型为滤泡Ⅰ和Ⅱ级病例的临床特点和预后相似,而滤泡Ⅲ级与DLBCL相似,应按照DLBCL治疗。

FL表达B细胞相关分子CD19、CD20、CD22、CD79a和生发中心相关标记分子CD10和bcl-6,bcl-2在85%~90%的滤泡Ⅰ/Ⅱ级和50%的滤泡Ⅲ级病例中阳性,其中部分阴性病例是由于bcl- 2基因突变后导致抗体所识别的抗原决定簇改变所致。bcl- 2的表达与否可用于鉴别滤泡淋巴瘤和滤泡反应性增生。

FL临床表现

临床上大多表现为无痛性的淋巴结逐渐增大,最常累及颈淋巴结,其次为腹股沟和腋下淋巴结,也可累及韦氏环、脾脏、骨髓以及皮肤、软组织、胃肠道。可在少数病例原发起源于结外器官,包括皮肤、胃肠道,特别是十二指肠、眼睛附属器官、乳腺和睾丸。FL患者在诊断时一般病变广泛,40%~70%的患者有骨髓受侵;局限期患者占30%左右,约30%可发展为更加侵袭性的淋巴瘤。

FL的治疗

因FL患者的中位生存时间长,一些患者的治疗时间可能持续20年。FL的治疗方案选择多种多样,并越来越高度个体化。对于某些局限期(Ⅰ/Ⅱ期)患者,放疗是合适的选择。其他的局限期或Ⅲ/Ⅳ期患者的一线治疗选择包括观察等待、参加临床研究、单药或多药联合治疗。一线治疗既可以选择单药利妥昔单抗、烷化剂、放射免疫治疗,也可考虑联合方案化疗如CHOP+利妥昔单抗、CVP+利妥昔单抗、FND(氟达拉滨,米托蒽醌,地塞米松)+利妥昔单抗、氟达拉滨+利妥昔单抗。对于复发的病例,某些情况下,可以重复一线治疗方案、放射免疫治疗或造血干细胞移植。

利妥昔单抗治疗FL是近年来的主要进展。对于初治的FL,利妥昔单药的客观缓解率(objective remission rate,ORR)为67%,复治患者为46%。多项研究显示,利妥昔单抗联合化疗可以提高PFS。在一项Ⅱ期临床研究中,Hiddemann等评价了CHOP对比R- CHOP的疗效,结果R- CHOP可以显著延长PFS(P<0. 001)和提高ORR率(96%:90%,P = 0. 011),同时R- CHOP组患者的3年OS率亦显著提高(P = 0. 016)。另一项研究对比了CVP与RCVP,结果同样显示利妥昔单抗可以显著提高ORR (81%:57%,P<0. 0001)和CR率(41%:10%,P<0. 0001),且R- CVP组的TTP显著延长(34个月:15个月,P<0. 001)。虽然有研究显示,利妥昔单抗维持治疗无论在初治还是复发FL均可延长PFS,但利妥昔单抗维持治疗和进展后再治疗两者间是否存在缓解期和OS的差异尚无定论。

对于利妥昔单抗耐药的患者,仅有少数的标准治疗选择:放射免疫治疗和自体或异基因造血干细胞移植。放射免疫治疗的两种药物90Y- ibritumomab 和131I- tositumomab,在几项小型的临床研究中,均显示具有较高的缓解率。研究显示,在接受过多重化疗的患者中,放射免疫治疗的ORR在47%~68%之间,CR率为20%~38%,且并发症的发生率低。但是对于大多数患者,缓解时间相对较短,约1年左右。在一项研究中,131I- tositumomb治疗复发或耐药的FL,结果2年PFS率为21%,5年为17%。

正在进行临床研究的新的治疗FL的药物主要有苯达莫司汀(bendamustine)、蛋白酶体抑制剂硼替佐咪、雷利度胺、抗CD22单抗以及作用于bcl- 2分子的药物等。一项Ⅱ期临床研究显示,单药苯达莫司汀治疗经多重化疗后且利妥昔单抗耐药的FL患者,结果ORR高达77%,中位缓解时间6. 7个月。

FL的预后判断

FL的国际预后指数(Follicular Lymphoma International Prognostic Index,FLIPI)是在IPI的基础上发展起来的。研究发现,采用IPI预测滤泡淋巴瘤的预后时,属于高危组的患者很少,因为多数FL患者的一般状态较好,且少有>1处的结外受侵。FLIPI用血红蛋白<120g/L和≥5个淋巴结区受累替代了IPI中的一般状态评分和结外受侵作为预后因素。结果显示FLIPI能够更好地预测FL患者的预后。采用FLIPI,可以将患者分为3组,即FLIPI 0~1、2和≥3的患者。低危、中危和高危患者大约各占1/3,10年生存率分别为71%、51%和36%。虽然,FLIPI是在无利妥昔单抗治疗的基础上总结的,但是最近的研究显示,FLIPI对于接受利妥昔单抗治疗者仍然具有预测预后的价值。

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