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套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是在REAL分类(Revised European- American Lymphoma Classification)和WHO 2001分类中才独立划分的NHL类型,约占NHL发病率的3%~10%。MCL具有独特的临床病理学特点。一方面按其侵袭性的生物学行为和自然史应归为侵袭性NHL;而另一方面,MCL对治疗的反应类似惰性淋巴瘤,多药联合化疗的生存时间约为3~5年,目前属于不可治愈的NHL。

MCL起源于生发中心前的B细胞。MCL的分子遗传学特点是存在t(11;14)(q13;q32)染色体异位,该异位致使14号染色体上免疫球蛋白重链基因上游的启动子异位到11号染色体的bcl- 1(B- cell lymphoma- 1)基因的毗邻,导致bcl- 1蛋白的过度表达。bcl- 1基因编码细胞周期蛋白cyclin D1,故cyclin D1的过表达是MCL的特征性分子标记。由于cyclin D1的过表达,可促使细胞进入细胞周期和细胞分裂,结果发生一种生存期相对短的侵袭性淋巴瘤。但仅有cyclin D1的过表达并不能导致MCL的发生,还需同时存在细胞周期调控的紊乱和DNA的损伤,如存在p53相关的细胞周期调控失常或ATM(ataxia teleangiectasia mutated)基因突变等。

MCL的病理特点及免疫表型

MCL细胞的病理学形态为:形态一致的小至中等大的淋巴样细胞,非转化型的细胞形态与滤泡中心细胞相似,而转化型的肿瘤细胞与中心母细胞或免疫母细胞相似,同时增殖中心消失。MCL的生长形态有多种,包括套带性、结节性、弥漫性和母细胞样变。一些研究认为细胞体积小,生长形态为套带性和结节性者生存预后较好,而诊断时细胞形态为母细胞样、多形性或疾病过程中出现母细胞样转化者提示明显的生存预后不良。

MCL细胞的免疫表型为CD20+、CD5+、CD43+、胞膜IgM/IgD+、bcl- 2+,而CD10-、bcl-6-、CD23-。几乎所有病例均表达cyclin D1,可以有少数病例为CD5-。有很少的病例在各种特征上与MCL均相似,有cyclin D2或cyclin D3高表达,但cyclin D1阴性。对于cyclin D1阴性病例诊断为套细胞淋巴瘤需非常小心,因可有多种淋巴瘤与MCL有相似之处。

MCL的临床表现与预后

MCL多见于老年男性,男女发病比例约为2:1,中位发病年龄60岁。发病时通常即为晚期(Ⅲ或Ⅳ期),最常累及淋巴结,其次为脾和骨髓。其他较常见的受侵部位包括胃肠道和韦氏环。在胃肠道病变中,典型的表现为淋巴瘤性息肉病。患者外周血中常能找到肿瘤细胞,如果采用流式检测方法,几乎可以在所有患者中检测到肿瘤细胞。中枢神经系统受侵通常发生于复发且分期晚的白血病期患者。MCL的中位生存时间为3~5年,特征性表现是不断下行的生存曲线,约15%的患者可获得长期生存。

有研究显示,适用于DLBCL的IPI预后指数和FL的FLIPI预后指数并不能很好地预测MCL患者的预后。目前认为与不良预后相关的临床特点包括分期晚、B症状和一般状态差。而年龄<65岁、LDH正常和β2微球蛋白正常似乎与预后好相关。细胞增殖能力对预后的影响已被一项大型的前瞻性临床研究证实。该研究结果显示,细胞增殖能力对预后具有核心性的影响,重要性超过组织形态学分型和其他的临床指标。另外,自体移植后是否存在微小病变也是提示预后的重要指标。其他可能与预后不良相关的分子特征有p27丢失和p53突变。

MCL的治疗

因绝大多数MCL具有侵袭性和预后不良的临床特点,通常不采取观察等待的治疗策略。传统的单药或多药联合的化疗并不能长期控制疾病,目前MCL是不可治愈的。

MCL的一线化疗方案仍未确定,尚无标准的治疗选择,可选择的方案包括R- CHOP、RHyperCVAD/MA(分割剂量的环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松与大剂量甲氨蝶呤与阿糖胞苷交替)和R- EPOCH等。二线治疗方案包括FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)、FCMR(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌和利妥昔单抗)、PCR(喷司他丁,环磷酰胺,利妥昔单抗)和沙利度胺联合利妥昔单抗等。蛋白酶体抑制剂硼替佐咪、temsirolimus和沙利度胺等分子靶向药物在MCL治疗中显示了较好的疗效。

多项研究显示,单药利妥昔单抗治疗MCL的疗效不如FL。在一项较大型的临床研究中,利妥昔单抗单药的ORR为27%。利妥昔单抗联合化疗的疗效有多项Ⅱ期和Ⅲ期临床研究,详见下表。一项随机对照的临床研究比较了R- CHOP与CHOP治疗初治的MCL,结果R- CHOP在缓解率上明显优于CHOP,ORR分别为94%和75%(P=0. 0054),CR率分别为34%和7%(P= 0. 000 24),在疾病缓解时间上也有优势,治疗失败时间(time to failure,TTF)分别为21个月和14个月(P= 0. 0131)。在复发患者中,含有氟达拉滨方案的FCM与R- FCM方案比较,接受利妥昔单抗治疗组患者的ORR(58%:46%)和CR率(29%:0%)也显著提高。

利妥昔单抗联合化疗治疗套细胞淋巴瘤的临床研究

利妥昔单抗联合化疗治疗套细胞淋巴瘤的临床研究

R- CHOP方案对于初治的MCL虽然缓解率较高,但是不能维持疾病的长期缓解。几项研究报道了含有高剂量阿糖胞苷方案治疗MCL的结果。在一项法国的临床研究中,对CHOP方案化疗4周期后未达CR的患者,采用DHAP(地塞米松、高剂量阿糖胞苷和顺铂)方案作为解救治疗,结果25例患者中,CR率达到84%。另一项单中心的临床研究,采用利妥昔单抗联合强化剂量的HyperCVAD/MA方案治疗了97例初治的MCL,结果全组患者ORR 97%,CRu/CR率达87%,中位随访40个月时,3年FFS率和OS率分别为64%和82%。然而,这一结果在后来的一项多中心临床研究中未能重复,该研究的ORR为88%,2年的PFS率为64%。

有研究显示,自体造血干细胞移植在一线巩固治疗中可以延长PFS。欧洲套细胞淋巴瘤协作组的一项前瞻性随机对照研究结果提示,对于初治缓解的MCL,清髓性放化疗联合自体造血干细胞移植与单纯干扰素维持治疗相比,明显延长了无进展生存期。该项研究共入组了122例晚期MCL患者,均为采用CHOP样方案诱导化疗后达CR或部分缓解(PR),再随机分为移植组(采用含全身照射的预处理方案)和干扰素维持组(分组后再化疗2周期)。结果移植组移植后的CR率由35%提高到81%,中位PFS也明显延长,两组分别是39个月和17个月(P= 0. 0108),但3年OS率未改善,分别是83%和77%(P= 0. 18),长期结果仍在随访中。目前认为,自体造血干细胞移植作为初治缓解后的巩固治疗的效果较好,而且使用含全身照射的预处理方案的疗效更好。

有两项Ⅱ期临床研究探讨了放射免疫药物90Y-ibritumomab单药治疗复发和耐药的MCL的疗效。两项研究的缓解率为30%~40%,但令人失望的是,缓解的持续时间短暂。ECOG 1499的一项研究,在4周期R- CHOP方案化疗后,采用90Y- ibritumomab作为巩固治疗。结果显示90Y- ibritumomab可以进一步提高缓解率并延长中位缓解时间至27个月,但是仍不能形成生存曲线上的平台期。

目前已有多种靶向药物显示了对MCL的较好疗效。蛋白酶体抑制剂硼替佐咪已在美国批准用于治疗复发和耐药的MCL患者。对于复发和耐药的MCL,硼替佐咪的ORR可达45%,但CR率较低,中位缓解时间相对较短。在一项入组了114例复发和耐药的MCL患者的研究中,硼替佐咪单药的中位缓解时间为9. 2个月,中位TTP为6. 2个月。

沙利度胺具有影响血管生成和改变细胞微环境的作用。在一项小型的Ⅱ期临床研究中,16例复发或耐药的MCL患者,接受沙利度胺联合利妥昔单抗治疗的ORR为81%,CR率为31%,中位的无进展生存时间为20. 4个月。另一项研究,应用沙利度胺的第二代雷利度胺单药治疗在复发和耐药的MCL患者的有效率可以达到53%。

temsirolimus(又称为CCI- 779),是哺乳动物细胞西罗莫司靶点(mTOR)的抑制剂,后者可以调节cyclin D1的转录。在一项Ⅱ期临床研究中,单药ORR为38%,中位持续缓解时间为6. 9个月,中位TTP 6. 5个月,与硼替佐咪的疗效相似。

新型烷化剂苯达莫司汀在FL和MCL中均显示了很好的疗效。在一项Ⅱ期临床研究中,苯达莫司汀与利妥昔单抗联合治疗16例复发和耐药的MCL,结果ORR为75%,CR率为50%。

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