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伯基特淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)

伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)最先由Dennis Burkitt于1958年报道,后来因此而得名。Burkitt淋巴瘤是一种来源于滤泡生发中心细胞的高度侵袭性B细胞NHL,发病率低,儿童常见,占全部NHL发病率的3%~5%,占儿童NHL的40%。其特点是细胞呈指数增长,细胞的增殖率非常高。从Burkitt淋巴瘤的定义角度,该病几乎均与c- myc基因异位有关,最常见的基因异位型是t(8;14)(q24;q32),较少见的包括t(2;8)(p12;q24)和t(8;22)(q24;q11)。

Burkitt淋巴瘤的流行病学、分型及临床表现

目前Burkitt淋巴瘤可以分为三种主要的临床类型:①地方性Burkitt淋巴瘤,主要分布于非洲赤道地区,是该地区儿童中最常见恶性肿瘤。发病高峰年龄在4~7岁,几乎所有的地方性的Burkitt淋巴瘤在肿瘤细胞内均可找到EB病毒。患病的儿童通常同时患有慢性疟疾,目前认为慢性疟疾感染可导致机体抵御EB病毒的能力下降或疟疾病原体作为慢性抗原刺激促使EB病毒感染的永生化B细胞活化。此型的临床特点是最常见累及颌面骨,另外网膜、卵巢等也是常见累及的器官。②散发型Burkitt淋巴瘤,是指发生于非洲以外的Burkitt淋巴瘤,主要见于欧美地区。病因认为亦可能与免疫系统损伤后的EB病毒感染扩散有关。这一型Burkitt淋巴瘤,与地方性型相比,较少累及颌面骨,多数病例表现为腹部肿块,空肠和回肠是最常见的累及部位,其次较常见的累及部位为肾脏、卵巢和乳腺。乳腺受侵一般为双侧乳腺弥漫性增大,往往发生于青春期、妊娠和哺乳期。③免疫缺陷相关型,这一类型通常与HIV感染有关,或发生于移植后服用免疫抑制药物的患者。Burkitt淋巴瘤占艾滋病相关淋巴瘤的35%~40%,可以是艾滋病的首发表现。这一类型的Burkitt淋巴瘤,通常累及淋巴结和骨髓。各亚型Burkitt淋巴瘤间的区别详见下表。

Burkitt淋巴瘤不同亚型的特点

Burkitt淋巴瘤不同亚型的特点

Burkitt淋巴瘤的病理特点、免疫表型及遗传学特点

Burkitt淋巴瘤的形态学特点是弥漫性生长、形态均一的中等大小的细胞。胞质少,呈嗜碱性,胞核较大,圆或椭圆形,染色质细,常有2~3个明显的核仁,核分裂象多见。肿瘤细胞常见凋亡、坏死。瘤细胞间散在吞噬各种细胞碎屑的巨噬细胞,形成所谓“星空”现象。

Burkitt淋巴瘤可能起源于早期生发中心B细胞。典型的免疫表型为CD10+、CD19+、CD20+、CD22+、bcl-6+和bcl- 2-。Burkitt淋巴瘤细胞的增殖比例非常高,近于100%,Ki-67阳性率>95%。

Burkitt淋巴瘤的典型染色体异位是t(8;14)(q24;q32),发生率约占80%;另外两种较常见的变异型是t(8;22)(q24;q11)和t(2;8)(p12;q24)。多种染色体异位共同导致位于8q24染色体上的原癌基因c- myc异常过度表达。c- myc基因编码细胞核内的一个转录因子,其下游靶基因的作用包括调控细胞增殖、分裂、凋亡、代谢、黏附和运动,与提高细胞的增殖、凋亡和代谢能力有关,c- myc基因的持续表达,可以阻止细胞分化。

Burkitt淋巴瘤的治疗

化疗是Burkitt淋巴瘤的主要治疗手段,放疗和手术在治疗中的作用有限。由于肿瘤细胞增殖迅速,化疗必须在诊断后尽早开始,在充分预防肿瘤溶解综合征的基础上,尽可能迅速降低肿瘤负荷。强烈的联合化疗方案可以治愈约90%以上的分期较早的和60%~80%的分期晚的患者。

Burkitt淋巴瘤的化疗早期采用CHOP样方案,虽然对经典的地区型儿童Burkitt淋巴瘤的效果较好,但对成人患者的治愈率仅约50%,疗效并不理想。以后在儿童患者采用急性淋巴细胞白血病(acute lymphocyte leukemia,ALL)样方案治疗,获得了更好的疗效,晚期儿童Burkitt淋巴瘤的2年DFS率达到75%~89%。基于儿童Burkitt淋巴瘤治疗的成功经验,几个儿童Burkitt淋巴瘤的治疗方案经修改后应用于成人,结果取得了与儿童相似的疗效。这些方案包括法国的LMB系列方案、德国的BFM方案、美国NCI的89- C-41方案、斯坦福(Stanford)方案、HyperCVAD方案以及CALGB9251方案等。这些方案包括的药物主要有环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、依托泊苷和异环磷酰胺等,方案设计采用了儿童Burkitt淋巴瘤的策略,特别是高强度、短疗程以及中枢预防性鞘内注射。美国NCI的89- C-41研究,采用CODOX- M/IVAC方案(下表)治疗41例初治Burkitt淋巴瘤。该方案将单个非腹部肿块或腹部病变已切除、LDH正常的病例归为低危组,其他病例归为高危组(包括骨髓或中枢神经系统受侵)。

CODOX- M/IVAC方案

CODOX- M/IVAC方案

低危组患者接受3周期CODOX- M方案,高危组接受CODOX- M和IVAC交替的方案,共4个周期。结果2年总EFS率为92%,其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者为97%,Ⅳ期也达到80%,且儿童与成人的疗效相似。法国的LMB89方案以及德国的BFM86方案也取得了类似的结果。另外,法国的研究比较了LMB89方案治疗4个月和7个月的疗效,发现两者之间无明显差别。而NCI 89- C-41方案,总疗程仅3个月,即使高危患者最多的化疗周期数为4个,患者的2年EFS率可达92%。以上研究结果说明,Burkitt淋巴瘤的治疗应高强度,但可以缩短治疗周期数。上述方案常见的毒性为骨髓抑制和感染。CODOX- M/IVAC方案的治疗相关死亡率为4. 5%,毒性主要包括近100%的Ⅳ度骨髓抑制,化脓性感染发生率20%,CODOX- M方案Ⅲ~Ⅳ度胃炎发生率为58%,另有外周神经和中枢神经系统毒性等。但相对于突出的疗效,毒性尚可接受。

造血干细胞移植治疗Burkitt淋巴瘤的价值尚无结论。由于难治或复发患者无明确解救治疗措施,推荐进行高剂量治疗联合造血干细胞移植治疗的临床研究。

总之,关于Burkitt淋巴瘤的化疗,目前取得的共识有以下几点。

  1. 根据Burkitt淋巴瘤的生物学特点,化疗应采用高强度、减少化疗周期数的治疗策略,剂量强度与预后相关;
  2. 如采用与儿童化疗方案相似的治疗策略,成人和儿童的疗效相当;
  3. 应用高剂量的、特别是可透过血脑屏障的药物如Ara- C和MTX,结合预防性鞘内注射,可以提高患者的治愈率;
  4. 即使晚期患者,包括骨髓和中枢神经受累的病例,采用大剂量化疗也可能治愈;
  5. Burkitt淋巴瘤复发常发生在诊断后的一年内,2年不复发可视为治愈。

尽管初治Burkitt淋巴瘤的化疗已取得了相当好的疗效,然而对于具有明显不良预后因素、初治未CR和复发难治的患者,疗效并不理想。利妥昔单抗对Burkitt淋巴瘤的作用尚待研究。一项研究采用利妥昔单抗联合HyperCVAD(R- HyperCVAD)方案治疗成人Burkitt淋巴瘤,结果20例患者的CR率达89%,其中80%为Ann Arbor分期Ⅲ、Ⅳ期,1年DFS率为86%。最近的一项小型的临床研究,采用利妥昔单抗联合持续静脉滴注的剂量调整的EPOCH方案(DA- EPOCH- R)治疗19例Burkitt淋巴瘤患者。其中HIV阴性患者接受6个周期的DA- EPOCH- R治疗,HIV阳性患者接受3~6周期化疗,CR后再进行1周期的巩固治疗,最少的化疗周期数为3周期,所有患者均接受同等的MTX预防性鞘注。结果全组患者CR率100%,并且在中位随访28个月时均维持缓解状态。

预后

预后主要与肿瘤负荷和患者一般状态有关。有大肿块、LDH增高、骨髓和中枢神经系统受侵的患者预后差,儿童的预后优于成人。

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