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成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤

成熟T细胞肿瘤(mature T- cell neoplasms)是起源于成熟T细胞的恶性肿瘤,NK细胞的免疫表型和功能都与T细胞有相似之处,因此在REAL分类和WHO分类中,将NK细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤放在一起讨论。

成熟T细胞淋巴瘤亦常被称为外周T细胞淋巴瘤(peripheral T- cell lymphoma,PTCL),广义上的PTCL包括除T细胞淋巴母细胞淋巴瘤以外的所有T细胞NHL。WHO 2008年关于NHL的分类中,按照不同的临床和病理学特征,将外周T/NK细胞淋巴瘤分为5类:白血病类、原发皮肤、原发结外、原发结内和2008年WHO分类中单列出的慢性NK细胞增殖性疾病和儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴增殖性疾病等。

流行病学

成熟T/NK细胞淋巴瘤较成熟B细胞淋巴瘤少见。在一项大型的国际研究中,成熟T/NK细胞淋巴瘤占全部NHL的7%,在该项研究中,外周T细胞非特指型(peripheral T cell lymphoma unspecified,PTCL- U)约占所有NHL发病率的4%,血管中心型1. 4%,血管免疫母细胞型(angioimmunoblastic T- cell lymphoma,AITL)1. 2%,而小肠T细胞、肝脾T细胞和成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult T- cell leukaemia/lymphoma,ATLL)共占不到1%。

在一项最近的国际研究中,对1990~2002年在北美洲、欧洲和亚洲新诊断的1162例PTCL和NK/ T细胞淋巴瘤患者进行病理分类的统计,结果显示PTCL- U占22. 6%,AITL 18. 3%,鼻型NK/T细胞12. 8%,ATLL 10. 7%,间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large- cell lymphoma,ALCL)- ALK阳性7. 3%,ALCLALK阴性5. 7%,肠病T细胞淋巴瘤4. 8%,无法分类者2. 3%,原发皮肤的ALCL 2. 0%,肝脾T细胞淋巴瘤1. 5%,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤1. 0%。

外周T细胞淋巴瘤的发病具有鲜明的地域和种族特征,在欧美约占NHL发病率的10%~15%,而在东方人中则占约20%~30%。日本的一组大宗病理分析中,成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤占NHL的24. 5%。我国台湾省的一组600例的单中心报告中,T细胞淋巴瘤占12. 3%,而T/NK细胞淋巴瘤在大陆地区两组较大宗的病理统计中,分别占39. 1% 和29. 8%。根据中国医学科学院肿瘤医院的未发表资料,在1994~2004年的1500余例NHL中,T来源者占34. 2%,成熟T/NK细胞淋巴瘤占29. 9%。各病理亚型也存在地域分布的差异,如鼻型NK/T细胞淋巴瘤在亚洲、中南美(如墨西哥)较为常见,成人T淋巴细胞淋巴瘤/白血病在日本高发。

病理、免疫表型和遗传学特点

成熟T细胞一般表达膜CD2、CD3、CD4或CD8、CD7、CD56和CD57。NK细胞不表达膜CD3,但可在胞质中表达CD3的ε链。NK细胞除表达CD2、CD7、CD8、CD56和CD57外,还通常表达CD16。与B细胞淋巴瘤不同的是,不同病理类型的PTCL至今尚未明确找到可以对应的正常T细胞。而淋巴结内不同功能的T细胞亚群所在的位置也未确定。

成熟T细胞在发育成熟过程中,可以根据不同的分化阶段以及分类标准划分为多种亚型。

如果按照T细胞接触抗原后被活化的过程,可以分为童贞T细胞、中心记忆细胞和效应记忆细胞等。未接触到抗原的童贞T细胞的分子表型特点是:CD45RA+/CD45RO-/CD27+/CCR7+;当T细胞遇到相应抗原后,CD45RA的表达被CD45RO所取代,T细胞进一步可以分化为中心记忆细胞表型CD45RA-/CD45RO+/CD27+/CCR7+,或效应记忆细胞表型CD45RA-/CD45RO+/CD27-/CCR7-。免疫组织学分析显示,AILT和ALCL均具有效应记忆细胞表型(CD45RA-/CD45RO+/CD27-)。

如果按照T细胞受体(T cell receptor,TCR)的分子组成不同,T细胞可以分为αβT细胞和γδT细胞。αβT细胞占T细胞总数的95%以上,主要与特异性T细胞免疫有关;γδT细胞仅占约5%,多分布于脾的红髓、小肠上皮和其他结外部位,它们亦是γδT细胞淋巴瘤的好发部位。γδT细胞淋巴瘤的免疫表型一般为CD4-CD8-CD5-,少数可以为CD8+。γδT细胞介导的免疫反应是非MHC限制性的,属于较初期的、非特异性的免疫反应。

αβT细胞如果按细胞功能和免疫表型,可以大致分为两型:CD4+CD8-的辅助性T细胞和CD4-CD8+的细胞毒T细胞。辅助性T细胞(helper T cell,Th)可以分泌多种细胞因子,主要的作用是调节免疫反应;细胞毒T细胞可以表达细胞毒性蛋白,包括穿孔素(perforin)、颗粒酶B(granzyme B,GramB)和T细胞胞内抗原- 1(T- cell intracellular antigen,TIA- 1),具有杀伤细胞的作用。CD4+T细胞一直以来基于所分泌细胞因子的不同,被分为2个主要亚型。Th1:分泌IL- 2和γ干扰素,可调节其他T细胞和巨噬细胞的功能,是细胞内免疫的必要细胞;Th2:分泌IL-4、IL- 5、IL-6和IL- 10,主要是调节B细胞功能,在细胞外免疫中发挥重要作用。最近的研究又定义了另外几种T细胞类型,如Th17亚型,主要是分泌IL- 17的CD4+T细胞,与Th1或Th2不同,Th17细胞在诱导自身免疫损伤方面发挥重要作用;CD4+CD25+FoxP3+T细胞(regulatory T- cells,Tregs),对于维持自身免疫耐受非常重要;CD57+滤泡B细胞辅助性T细胞或生发中心Th细胞(germinal centre Th cells,GC- Th),位于生发中心内并分泌IL- 10,可促进B细胞生产IgG和IgA。目前的研究认为,Tregs细胞可能与某些皮肤T细胞淋巴瘤有关,而ATLL可能是由HTLV1感染的Tregs细胞恶变而来,生发中心的T辅助细胞可能是AILT的发生细胞。而Th17所对应的PTCL尚无报道。

NK细胞和细胞毒T细胞均表达穿孔素、GramB 和TIA- 1。值得注意的是,具有细胞毒性T细胞或NK细胞的表型的淋巴瘤中,常见肿瘤细胞凋亡、坏死和血管侵犯,并且噬血综合征的发生率增高。

最近的研究尝试将T/NK细胞淋巴瘤的病理和临床特点与其分泌的细胞因子或趋化因子相联系。比如成人T细胞淋巴瘤/白血病的高钙血症可能与肿瘤细胞分泌的破骨细胞激活因子有关。而在某些T和NK细胞淋巴瘤中常见的嗜血综合征则与具有细胞溶解功能的细胞因子和趋化因子有关。同样血管免疫母细胞淋巴瘤常见的多克隆免疫球蛋白血症,则可能与肿瘤细胞起源的滤泡中心T细胞所分泌的CXCL13等细胞因子所具有的促进生发中心B细胞增殖的作用有关。

在B细胞淋巴瘤的发病机制中已发现多种肿瘤相关性基因异位,如滤泡淋巴瘤的t(14;18)异位、套细胞淋巴瘤的t(11;14)和Burkitt淋巴瘤中的c- myc基因异位等。但与B细胞淋巴瘤不同,目前在外周T/NK细胞淋巴瘤中,除发现ALK阳性的ALCL中的t(2;5)异位外,还没有发现其他可重复发生的特异性细胞遗传学改变。

成熟T/NK细胞淋巴瘤的预后

对淋巴瘤的T、B细胞表型认识后不久,研究者就在临床工作中意识到具有T细胞表型的淋巴瘤似乎治疗有效率低、生存期短。从20世纪70年代起,已有多组研究探讨T细胞和B细胞表型的侵袭性淋巴瘤是否具有不同的预后,结果不尽一致。在早期的研究中,B细胞来源者生存期比T细胞或裸细胞者更长,但因T细胞标记阳性的病例数较少,难以将T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤进行统计学分析。并且在这些研究中裸细胞型的病例数较多,可能反映了早期的免疫组化技术并不成熟,T细胞来源者有一部分混杂在裸细胞型中。其后的研究中,T细胞淋巴瘤的比例增大,裸细胞型的比例减小,研究也集中于T细胞型和B细胞型的比较。这些研究的病例选择有所差异,病理检查多采用工作分类,应用的化疗方案多为含蒽环类的方案,但方案的强度各不相同。一些研究表明,T细胞的预后比B细胞淋巴瘤差,但亦有研究认为二者预后相似。结果差异可能与病例选择有关,例如一些研究中包括了预后较好的间变大细胞淋巴瘤。

此外,诊断的准确性也是影响因素之一,在较早的研究中,富于T细胞的B细胞淋巴瘤常被诊断为T细胞淋巴瘤。在一些研究中,T细胞淋巴瘤具有病期晚、B症状发生率高等不良因素,可以部分解释在这些研究中T细胞淋巴瘤较差的预后。至于T细胞表型是否是影响预后的独立因素,多数研究病例数少,未进行多因素分析。美国MDACC和欧洲GELA的大宗研究都表明T细胞淋巴瘤或至少是非间变大细胞型的外周T细胞淋巴瘤是独立的不良预后因素。目前一般认为外周T细胞淋巴瘤的预后比B细胞来源者差,但由于外周T细胞淋巴瘤是一个异质性的群体,对不同类型分别进行分析,并结合其他预后因素综合判断是很有必要的。

总体来说,成熟T/NK细胞淋巴瘤是一组侵袭性的疾病,但不同类型具有不同的临床特点。就病程和预后而言,各病种也有差异。如蕈样霉菌病(mycosis fungoides,MF)呈惰性的病程。此外,间变大细胞淋巴瘤的预后也较好。一项120例的单中心回顾性研究分析ALCL、AILT、PTCL- U和小肠T细胞淋巴瘤(intestinal T- cell lymphoma,ITCL)。ALCL组的中位总生存时间为7. 05年,显著高于其他各组。ALCL、PTCL- U、AILT和ITCL的5年预期生存率分别为60%、40%、30%和25%。另一项66例的研究比较PTCL、ALCL、淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma,LBL)和AILT,发现4组间中位OS有显著差异。ALCL、LBL、PTCL和AILT的平均总生存期分别为11. 05年±1. 55年(95%CI 8. 00~14. 09)、7. 09年±1. 40年(95%CI 4. 33~9. 84)、6. 62 年±1. 17年(95%CI 4. 33~8. 90)和1. 54年±0. 44年(95%CI 0. 67~2. 40)。

由于PTCL是一组具有异质性的疾病,许多研究都探讨了其预后因素,结果不尽相同。在不同的研究中观察到的预后因素包括:老年、一般状况差、分期晚、大肿块、B症状、结外累及、血β2微球蛋白升高、血LDH升高、病理类型不是间变大细胞淋巴瘤、骨髓受侵、IPI高等。

成熟T/NK细胞淋巴瘤的临床表现

PTCL- U最常见的临床表现是淋巴结肿大以及结外受侵的表现等,通常累及的结外器官有脾、肝脏、骨髓和皮肤。B症状常见。常见轻度贫血、血小板减少、LDH升高以及嗜酸性粒细胞增多和瘙痒。如出现严重贫血或嗜血综合征,常需警惕为T细胞淋巴瘤,但并不能提示PTCL的病理类型。一些患者可能仅表现为全身症状或肝功能异常。PTCL的许多症状与肿瘤细胞所分泌的细胞因子引发的副癌综合征有关。

成熟T/NK细胞淋巴瘤的治疗

成熟T/NK细胞淋巴瘤的标准治疗目前仍不确定,这主要是由于该病发病率低、病理诊断困难、临床病程多变,可能会出现多种少见的临床综合征以及缺少随机对照的临床研究等原因。事实上,目前T细胞淋巴瘤正在成为淋巴瘤治疗中最具前沿性和挑战性的研究领域。

与B细胞淋巴瘤不同,在过去的20年中,PTCL患者的生存并未得到改善。20世纪90年代的一项大型的随机对照研究显示,侵袭性淋巴瘤中,第二、三代化疗方案并不优于CHOP方案。但由于该研究采用的是工作分类,并不清楚研究的结论是否适用于T细胞淋巴瘤。从该研究得出的推论是,CHOP方案是治疗大细胞淋巴瘤的最优的方案,PTCL的治疗与B细胞淋巴瘤并无不同。这种推论近期受到了质疑。因为不能假设对B细胞淋巴瘤有效的药物或方案会同样对T细胞淋巴瘤有效;也没有理由认为,不同T细胞淋巴瘤亚型在采用相同药物治疗时的疗效相同。但实际上至今为止,各型PTCL的治疗方案仍基本相同。一个例外是NK/T细胞淋巴瘤,有研究报道,对于某些非常局限的病变,初治首选放疗可以获得更好的疗效,但对于晚期和复发NK/T细胞淋巴瘤患者的治疗仍是一个难题。

实际上,CHOP方案在治疗PTCL中的疗效令人失望,提示以蒽环类为主的化疗方案的疗效并不理想,继而引发了对新的药物组合的探索。相关研究包括采用以顺铂为基础的ESHAP方案和高剂量强度的HyperCVAD方案等。GELA研究组报道了58例、>60岁的PTCL患者采用ESHAP方案联合顺式维甲酸治疗的结果,但CR率仅为33%。在另一项GELA的Ⅱ期临床研究中,<60岁的患者,采用类似治疗儿童Burkitt淋巴瘤的剂量强化方案治疗,结果CR率51%,中位EFS仅6个月。MDACC的一组回顾性研究中,对比强化治疗方案,包括HyperCHOP、HyperCVAD/MA和骨髓移植等的疗效并不优于CHOP方案。由此可见,PTCL的治疗方案的选择仍然是一个挑战,还需要新的药物加盟和随机对照临床研究的检验。

由于PTCL治疗的疗效并不理想,多种新的细胞毒类和靶向药物正在进行临床研究,有些已显示了具有希望的前景,主要包括以下几类:

嘌呤类似物

几项小型的临床研究评价了嘌呤类似物喷司他丁、氟达拉滨和吉西他滨等在PTCL中的疗效。研究所报道的喷司他丁治疗PTCL- U的有效率在15%~100%。近期的几项研究,显示了吉西他滨在血液系统肿瘤中的疗效。一个单中心的临床研究显示,吉西他滨单药治疗复发和耐药T细胞NHL的有效率为60%。还有研究报道其在MF患者有效。一项Ⅱ期临床研究治疗了44例复发的MF或PTCL患者,结果ORR为70%,CR患者的中位缓解时间达到15个月,PR为10个月。

叶酸类似物

新型叶酸类似物pralatrexate,在PTCL中显示了颇有前景的疗效。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中,pralatrexate治疗多种类型的复发或耐药的NHL,共入组54例患者。pralatrexate在22 例T细胞NHL患者中的ORR为45%,6例CR,4例PR。而在B细胞NHL中,ORR仅为10%。

单克隆抗体和免疫毒素

在T细胞NHL中,已发现多种表面分子可以作为单克隆抗体或免疫毒素的治疗靶点,这些分子包括:CD2、CD4、CD5、CD7、CD25、CD30和CD52等。除CD52外,其他表面抗原分子在不同PTCL亚型的表达可存在明显差异,使得针对这些靶点的单克隆抗体的治疗更加具有选择性和低毒性。

阿伦单抗(alemtuzumab)是人源化的抗CD52单抗。CD52抗原存在于多数T细胞NHL细胞的表面,但亦在正常T细胞、B细胞、单核细胞和巨噬细胞表面表达,所以阿伦单抗可以导致T细胞、B细胞、单核细胞和巨噬细胞的全面缺乏,诱发严重的免疫抑制。在一项最早的欧洲的临床研究中,阿伦单抗单药治疗多重治疗后复发和耐药PTCL的缓解率为36%。然而却引发了严重血液学毒性和感染。另一项研究,采用阿伦单抗联合FCD方案(氟达拉滨、环磷酰胺和多柔比星)治疗PTCL,其中9例初治患者中7例CR,9例复发患者中1例CR,3例PR。但81%的患者出现Ⅲ/Ⅳ度不良反应,56%发生巨细胞病毒重新激活。该研究表明,虽然联合化疗后疗效提高,但毒性不容忽视。

zanolimumab是一个全人源化的抗CD4单克隆抗体。在一项Ⅱ期研究中,治疗了47例MF/SS (Sézary syndrome)患者,结果显示zanolimumab的耐受性良好,ORR为36%,在MF患者中有效率优于SS。约50%的非皮肤原发T细胞淋巴瘤表达CD4,一项Ⅱ期临床研究治疗复发和耐药的非皮肤原发的CD4+T细胞淋巴瘤,结果在15例患者中,2例CR,2 例PR。无明显严重的不良反应。

CD30抗原是一个颇有吸引力的治疗靶点,一方面CD30在ALCL和某些PTCL- U中高表达。另一方面其在正常细胞中仅有微弱表达。SGN- 30是抗CD30的嵌合型的单克隆抗体,MDX- 060是人源化的抗CD30的单克隆抗体。在一项Ⅱ期临床研究中,SGN- 30治疗CD30+的复发和耐药的ALCL,结果20%的患者治疗有效,其中包括2例CR。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中,人源化的MDX- 060抗体治疗复发的ALCL,在7例患者中,2例获得CR。

IL- 2受体(IL- 2R)是T细胞分化的一个标记物,人的IL- 2R存在三种结构形式,低亲和力受体(CD25)、中等亲和力受体(CD122/CD132)和高亲和力受体(CD25/CD122/CD132)。IL- 2受体的亚基CD25在某些T细胞淋巴瘤和白血病细胞中表达,包括皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma,CTCL)、PTCL- U和CD30+ALCL。地尼白介素(denileukin diftitox)是白喉毒素(diphtheria toxin)和IL- 2的融合蛋白,可以直接选择性的导致白喉毒素对靶细胞的杀伤。在一项Ⅱ期临床研究中,地尼白介素治疗27例复发和耐药的T细胞NHL患者的ORR 为48%,在13例CD25+病例中,ORR 61. 5%,中位的TTP时间为6个月(1~38个月)。毒性依然是重要的限制其单药和与其他治疗联合的因素。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDIs),是一类新型的抗肿瘤药物,可以通过提高组蛋白的乙酰化程度诱导细胞分化、凋亡和降低细胞增殖能力。HDIs在MF/SS中的疗效较好,在一项多中心的Ⅱ期临床研究中,共入组39例复发和耐药的患者,其中CTCL患者的ORR为50%,缓解持续时间6~34个月;在17例其他PTCL患者中,4例(24%)获得PR,缓解时间还在观察之中,分别为4个月、4个月、9个月和12个月。

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