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多发性骨髓瘤的发病机制

关于骨髓瘤细胞的起源,最初依据细胞形态及分泌免疫球蛋白的特点,认为源于浆细胞的恶变。尔后的免疫学和分子生物学研究提示骨髓瘤细胞起始于早期前B细胞(pre- B cell)恶变,其根据是MM患者除有单克隆恶变浆细胞外,尚有单克隆淋巴细胞。该淋巴细胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排与瘤细胞相同,早期前B细胞细胞质IgM可与抗M蛋白抗体发生特异性结合反应。但是,有研究发现骨髓瘤细胞不仅具有浆细胞和B细胞特征,而且还表达髓系细胞、红系细胞、巨核细胞及T细胞表面抗原(即表达CD10、CD38、CD56、CD86、CD95等)。还有研究提示T细胞和B细胞的共同前驱细胞发生了与瘤细胞相同的免疫球蛋白基因重排,某些MM患者的T细胞亚群能和M蛋白发生特异性交叉反应。故认为MM瘤细胞虽然主要表达B细胞-浆细胞特点,但其起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞(hematopoietic precursor cell)的恶变。近年来有学者根据MM细胞免疫球蛋白(Ig)基因编码重链可变区(VH)常发生明显的体突变,而此种体突变是分化晚期B细胞接受抗原刺激后发生的改变,故认为MM细胞来源自分化晚期的B细胞。

至于造血前体细胞发生恶变的机制,目前尚未完全阐明。有众多证据表明MM的发生与癌基因有关。对诱导产生的小鼠浆细胞瘤的研究发现,90%鼠发生染色体易位,而断裂点几乎都出现在癌基因c- myc区,形成重组c- myc(rc- myc)并得到表达,提示鼠浆细胞瘤与c- myc有关。在MM患者中已发现有c- myc基因重排、突变及mRNA水平升高。癌基因N- ras或K- ras突变见于27%初诊MM病例及46%治疗后MM病例。P21是癌基因H- ras的产物,P21的高水平见于部分MM患者,表明部分MM患者有癌基因H- ras的高表达。在动物试验中,将点突变激活的H- ras基因植入经EB病毒感染的人B淋巴细胞,结果导致B淋巴细胞转化为恶性浆细胞,表现出能在半固体培养基上生长和使裸鼠生长肿瘤并分泌大量IgM等恶性浆细胞特征。对MM的染色体研究,虽未发现具有标记性的染色体异常,但已肯定出现在MM的一些染色体异常并非随机性的,其中1、14号染色体重排最为常见,其次3、5、7、9、11号染色体的三体型和8、13号染色体的单体型,以及6号染色体长臂缺失,也较多见于MM。已有研究证明6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor,OAF)及肿瘤坏死因子(TNF)生成增多有关,7号染色体异常与多药耐药基因(MDR1)表达有关,8号染色体异常与c- myc癌基因激活有关。因此,目前一般认为,放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位,激活癌基因,如点突变激活H- ras和基因重排激活c- myc,导致肿瘤发生。此外,抗癌基因Rb和P53的失活也见于MM。关于染色体异常与癌基因的激活,以及癌基因激活、抗癌基因失活与MM发病之间的关系目前正在深入研究之中。

淋巴因子(细胞因子、生长因子、白细胞介素、集落刺激因子)与骨髓瘤的关系在近年来受到重视。B细胞的增殖、分化、成熟至浆细胞的过程与多种淋巴因子有关:白细胞介素1(白介素- 1,IL- 1)可激活IL- 2基因表达;IL- 2和IL- 3促使B细胞早期增殖、分化;IL-4可以激活休止期B细胞,促进B细胞增殖;IL- 5促使B细胞进一步增殖、分化;IL-6刺激B细胞增殖并最终分化为产生免疫球蛋白的浆细胞。其中IL-6受到特别注意,因为无论在体内还是在体外,IL-6均可促使浆细胞和骨髓瘤细胞增殖,而处于进展期的多发性骨髓瘤患者体内、尤其是骨髓中IL-6水平显著高于正常。但是对于IL-6是来自正常组织的旁分泌还是骨髓瘤细胞的自分泌,尚存在着不同意见。有些研究者根据人骨髓瘤细胞株RPMI 8226和U 266不分泌IL-6这一现象,提出升高的IL-6可能来自骨髓中单核细胞和基质细胞的旁分泌,而非瘤细胞的自分泌。然而多数研究者认为,尽管单核细胞、骨髓基质细胞、T细胞、内皮细胞、肾小球细胞、角化细胞均可分泌IL-6,但骨髓瘤细胞(包括不同株的RPMI 8226和U 266)也可自行分泌IL-6。新近的研究显示,虽然自分泌和旁分泌都存在,但旁分泌是主要的。C反应蛋白(CRP)的水平受IL-6的调节,当IL-6水平升高时,CRP水平也随之升高,故CRP水平可间接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高。根据多种淋巴因子,尤其是IL-6,是B细胞-浆细胞的生长因子和分化因子,进展性多发性骨髓瘤患者骨髓中IL-6水平异常升高,因而推测IL-6等淋巴因子分泌的调节异常可能与MM的发病有关。基于此点,有人试用抗IL-6抗体治疗MM,疗效尚待评估。

溶骨性病变是MM的重要特征之一。目前认为,溶骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起,而是由瘤细胞和骨髓基质细胞分泌一些因子激活破骨细胞所致。这些因子统称为破骨细胞激活因子(osteoclastic activating factor,OAF),包括IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)、IL- 11、巨噬细胞集落刺激因子(M- CSF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、整合素αγβ3(integrin αγβ3)等。这些因子能够激活破骨细胞,导致骨质疏松、骨质破坏。另有研究指出,6号染色体长臂缺失可促使TNF、OAF增多,加重溶骨性病变。γ-干扰素和肾上腺皮质激素则可抑制这些因子的产生。新近的研究发现NF-κB配体受体激活因子(RANKL)在骨病中起着重要作用。RANKL在MM有高表达,此因子可提高破骨细胞活性,促发骨质破坏。此外,还发现Wnt信息通道的抑制因子DKK1在MM也有高表达。DKK1可抑制成骨细胞的分化和功能。这方面的研究及其在临床上的应用都在深入研究中。

MM的多种多样的临床表现是由于恶变克隆浆细胞无节制地增殖、浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起:瘤细胞在原发部位骨髓的过度增殖,导致骨髓造血功能抑制;瘤细胞广泛浸润可累及淋巴结、脾脏、肝脏、呼吸道及其他部位,引起受累组织器官的功能障碍;瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及相关的症状;瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现血中引起血液黏滞度增高及凝血因子功能障碍,而过量轻链自肾脏排泄引起肾脏损害,轻链沉淀于组织器官造成淀粉样变性损害,而同时正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制,使机体免疫力减低,易招致继发感染。

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