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多发性骨髓瘤的实验室检查

实验室检查对多发性骨髓瘤(MM)的诊断、分型、临床分期及预后判断都有重要意义。

血常规

贫血见于绝大多数患者,随病情进展而加重。一般属正细胞正色素性贫血,但可有大细胞性贫血伴骨髓幼红细胞类巨幼变,也可因有失血而表现小细胞低色素性贫血。红细胞常成串排列,血沉也明显加快,常达80~100mm/h以上,此因异常球蛋白包裹红细胞表面使红细胞表面负电荷之间排斥力下降而相互凝集的结果。红细胞凝集现象可能给红细胞计数、血型检查造成困难。

白细胞计数正常或减低。白细胞减少与骨髓造血功能受损及白细胞凝集素的存在有关。白细胞分类计数常显示淋巴细胞相对增多至40%~55%。外周血涂片偶可见到个别瘤细胞,若出现大量瘤细胞,应考虑为浆细胞白血病。

血小板计数正常或减少。血小板减少的原因是骨髓造血功能受抑和血小板凝集素存在的缘故。当血小板表面被异常球蛋白覆盖时,功能受到影响,可成为出血的原因之一。

骨髓象

骨髓瘤细胞的出现是MM的主要特征。瘤细胞数量多少不等,一般都占有核细胞5%以上,多者可达80%~95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象,各系统比例与瘤细胞数量有关,当瘤细胞所占比例较小时,粒细胞和红细胞系比例可大致正常,巨核细胞数也可在正常范围;当瘤细胞数量较多,所占比例较大时,粒细胞系、红细胞系及巨核细胞均可明显减少。值得提出的是,在部分患者,特别在病程早期,骨髓瘤细胞可呈灶性分布,单个部位骨髓穿刺不一定检出骨髓瘤细胞,此时应做多部位骨髓穿刺或骨髓活检,方可发现瘤细胞。瘤细胞易位于涂片尾部,应注意检查涂片尾部。

骨髓瘤细胞形态呈多样性。分化良好者与正常成熟浆细胞形态相似,分化不良者呈典型骨髓瘤细胞形态,而多数瘤细胞形态似幼浆细胞或原浆细胞形态。同一患者的骨髓中可出现形态不一的骨髓瘤细胞。典型骨髓瘤细胞较成熟浆细胞大,直径约30~50μm,细胞外形不规则,可有伪足,胞质蓝染,核旁空晕消失或不明显,胞质中可见泡壁含核糖核酸、泡内含中性核蛋白的空泡,也可见到含Bence-Jones蛋白的类棒状小体,以及外层含免疫球蛋白而内含糖蛋白的嗜酸小体(Rusell小体),核较大,核染色质细致,有1~2个核仁。少数瘤细胞具有双核或多核,但核分裂并不常见。IgA型骨髓瘤细胞胞质经瑞氏染色可呈火焰状,此因嗜碱性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的缘故。据观察,瘤细胞形态近似成熟浆细胞者病程进展较慢,瘤细胞形态呈分化不良者病程进展较快。

在透射电子显微镜下,瘤细胞的显著特征是内质网的增多和扩大,高尔基(Golgi)体极为发达。扩大的粗面内质网内含无定形物、椭圆形小体,这些物质与血清中M蛋白有关。发达的高尔基体内含致密小体和空泡。线粒体也增多、增大,嵴丰富。常可见到胞质内有空泡、Rusell小体、结晶体、包涵体。胞核大而圆,常偏于一侧,核染色质较粗,核仁大而多形化,有时可见核内包涵体。核与胞质发育成熟程度不成比例是瘤细胞在透射电子显微镜下的重要特征。

应用抗免疫球蛋白的重链抗体和抗免疫球蛋白轻链抗体,进行免疫荧光法检查,可发现骨髓瘤细胞呈阳性,但仅含有1种重链和1种轻链,与其血清中M蛋白的重链、轻链类型一致。

血清异常单克隆免疫球蛋白检测

单克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血症是本病的重要特征之一。血清白蛋白减少或正常,A/G比例常倒置。异常单克隆免疫球蛋白大量增多的同时,正常免疫球蛋白常明显减少。检测血清异常单克隆免疫球蛋白的方法有下述几种:

血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳。异常增多的单克隆免疫球蛋白表现为一浓集的窄带,经密度扫描仪绘出的图像表现为一窄底高峰,其峰高度至少较峰底宽度大两倍以上,即“M”成分(或称M蛋白)。这是由于单克隆免疫球蛋白的分子量大小、氨基酸组成、所带电荷完全相同,因而在电场的泳动速度完全相同的缘故。M成分可出现在γ区(IgG、IgM)、β或α2区(IgA),这取决于单克隆免疫球蛋白的类型。当M成分显著增多时,其他免疫球蛋白及血清白蛋白常明显减少。

免疫电泳。单克隆免疫球蛋白在免疫电泳上表现为异常沉淀弧,在出现一种异常重链沉淀弧和一种异常轻链沉淀弧的同时,另一种轻链和其他类型重链常明显减少。根据免疫电泳结果可以确定单克隆免疫球蛋白类型,从而对多发性骨髓瘤进行分型,即IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、轻链型、双克隆或多克隆型、不分泌型。③近几年来采用聚合酶链反应(PCR)技术检测免疫球蛋白重链基因重排作为单克隆B细胞-浆细胞恶性增生的标记,用于本病的诊断及与良性反应性免疫球蛋白增多的鉴别诊断。用上述方法检出单克隆免疫球蛋白后,尚需进行定量,目前多采用速率散射比浊法(rate nephelometry)确定免疫球蛋白浓度。

近年来的研究证实血清游离轻链(free light chain,FLC)的检测是一种检测体内是否存在克隆性浆细胞的高度敏感方法。FLC是血清中未与重链结合成完整免疫球蛋白的游离轻链。通过免疫比浊法测定出血清中游离轻链κ和λ量,计算κ/λ比值。κ/λ比值的正常范围是0. 26~1. 65。若此比值高于1. 65或低于0. 26,表明体内可能存在单克隆性浆细胞增殖。

尿液常规检查

常发现有蛋白尿、镜下血尿,但管型少见,有时可见到浆(瘤)细胞。具有诊断意义的是尿中出现本周(Bence- Jones)蛋白,又称凝溶蛋白,该蛋白在酸化的尿液中加热至50~60℃时发生凝固,但进一步加热则又溶解。本周蛋白就是自肾脏排出的免疫球蛋白轻链。在多发性骨髓瘤,瘤细胞不仅合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白,而且重链与轻链的合成比例失调,往往有过多轻链生成,故血中轻链浓度明显升高。轻链的分子量仅23kD,可通过肾小球基底膜而排出,故出现本周蛋白尿。由于单克隆浆(瘤)细胞仅能合成一种轻链(κ或λ链),故本周蛋白仅为一种轻链。应用免疫电泳可确定本周蛋白为何种轻链。

近年来采用速率散射比浊法定量测定尿中轻链含量,显著提高了尿液轻链检测的敏感度和精确度。既往用酸加热法检测本周蛋白的阳性率约为30%~60%,且有假阳性,而采用尿液轻链定量法的阳性率几近100%,且不出现假阳性。正常人尿中有κ和λ两种轻链,含量均低。尿中出现大量单一轻链,而另一种轻链含量减低甚至检测不出,是MM的特征之一。

肾功能

肾功能常受损,尤多见于病程中期、晚期。血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率测定、酚红排泄试验、放射性核素肾图等检查可确定肾功能是否受损及受损程度。晚期可发生尿毒症,成为死因之一。当患者有大量本周蛋白尿时,应避免进行静脉肾盂造影,因造影剂可能与本周蛋白发生反应而导致急性肾功能衰竭。

血液生化异常

血钙常升高,国外报告高钙血症在MM的发生率为30%~60%,国内报告发生率为15%~20%。血磷一般正常,肾功能不全时磷排出减少可引起血磷升高。胆固醇可正常、升高或降低,高胆固醇血症多见于IgA型骨髓瘤,低胆固醇血症多见于IgG型骨髓瘤。碱性磷酸酶可正常、降低或升高,既往曾认为本病有骨质破坏而无成骨过程,故碱性磷酸酶不升高,并以此作为本病与甲状旁腺功能亢进、骨转移癌的鉴别点之一,但近年来国内外均有研究证明并非所有MM患者均无成骨活动,部分患者的碱性磷酸酶水平可高于正常,故不可凭借碱性磷酸酶水平升高排除本病。高尿酸血症在本病常见,可并发泌尿道结石。

X线及其他影像学检查

X线检查在本病诊断上具有重要意义。本病的X线表现有下述4种:①弥漫性骨质疏松。瘤细胞浸润及瘤细胞分泌激活破骨细胞的因子(IL- 1、淋巴细胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨质疏松。脊椎骨、肋骨、盆骨、颅骨常表现明显,也可见于四肢长骨。②溶骨性病变。骨质疏松病变的进一步发展即造成溶骨性病变。多发性圆形或卵圆形、边缘清晰锐利似穿凿样溶骨性病变是本病的典型X线征象,常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊椎骨,偶见于四肢骨骼。③病理性骨折。骨折在骨质破坏的基础上发生,最常见于下胸椎和上腰椎,多表现为压缩性骨折。其次见于肋骨、锁骨、盆骨,偶见于四肢骨骼。④骨质硬化。此种病变少见,一般表现为局限性骨质硬化,出现在溶骨性病变周围。弥漫性骨质硬化罕见。IgD型骨髓瘤较易并发骨质硬化。

γ-骨显像显示的放射性浓聚主要反映成骨活性增加,由于骨髓瘤骨病主要为破骨细胞活性增加导致,成骨活性一般低于正常,而在疾病早期或发生病理性骨折时往往才显示浓聚,因此,γ-骨显像检测往往低估骨病范围,得出假阴性结果。目前已不作为评价骨病的主要方法。而且这项检查特异性不高,任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓集征象,故应注意鉴别。

电子计算机体层成像(CT)、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层显像(PET)对骨质病变的检查较γ-骨显像更为敏感,更为特异。MRI和PET不仅可检测骨质病变,而且可检测骨髓及神经系统(脊髓、颅内)是否受累。因此,若条件许可,应对病人进行CT、MRI和PET检查,全面了解病情,为诊断和临床分期提供准确依据。

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