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多发性骨髓瘤的治疗

自从20世纪50年代开始应用溶肉瘤素(sarcolysine,消旋体苯丙氨酸氮芥)和60年代开始应用美法仑(melphalan,phenylalanine mustard,左旋体苯丙氨酸氮芥)治疗本病以来,患者的中位生存期已由3. 5~4. 6个月延长至30~36个月,生命质量也有了明显改善,但是,本病患者最终预后不良的结局并未得到根本改变,患者仍难免死亡厄运。近年来在本病的治疗学方面进行了大量研究,希望进一步提高疗效并最终根治本病,目前已经取得或正在取得一些进展。

治疗指征

多发性骨髓瘤的诊断确定后,是否需要立即治疗,尚应根据患者的具体病情决定。对于非进展性、无MM相关症状的患者,即冒烟型MM患者,一般认为不需治疗,而应密切观察病情。一旦发展为进展性MM,出现MM相关症状,如贫血、骨痛、高钙血症、肾功能损害、反复感染等,即可开始治疗。

有学者认为,对冒烟型MM不应化疗,但可给予免疫反应调节剂(如沙利度胺)或生物反应调节剂(如干扰素)治疗。对于此类制剂是否能有效延缓冒烟型MM发展为进展型MM,目前没有定论,尚需循证医学进一步研究澄清。至于意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS),因患者既无临床症状,又不符合MM诊断标准,也不一定发展为MM,故更无需治疗,仅应定期追查病情变化。

支持治疗

支持治疗在本病的治疗上占有重要地位,不容忽视。

长期卧床患者容易发生骨骼脱钙、高钙血症、肾功能不全,鼓励患者进行适当的经常性活动有助于改善上述状况。若骨痛限制活动时,可予止痛剂或局部放射达到止痛效果。胸肋骨或胸腰椎有病变者,应配用轻便矫正性支架加以保护,既可减轻疼痛,又可防止病理性骨折。对已有严重胸椎和(或)腰椎压缩性骨折并有可能损及脊髓而截瘫的患者,需限制活动。胸椎、腰椎有溶骨性病变患者应睡铺有软垫的木板硬床,防止脊柱弯曲过度引起骨折而损伤脊髓。

贫血应得到改善或纠正。输红细胞使血红蛋白浓度维持在80g/L以上,以改善患者一般情况,使之能够耐受化疗。红细胞生成素(erythropoietin,EPO)皮下或静脉注射有助于改善贫血。血小板减少引起出血时,可输浓缩血小板悬液。当高黏滞综合征严重时,可采用血浆交换法,迅速去除异常大量免疫球蛋白,降低血浆黏滞度,缓解症状。

高钙血症用静脉注射降钙素(calcitonin)5~10IU/(kg•d)、静脉滴注帕米膦酸二钠(博宁、阿可达)60~90mg/d,口服泼尼松(60mg/d)可有效降低血钙。高尿酸血症者口服别嘌醇(allopurinol)300~600mg/d可有效降低血尿酸水平。脱水是由尿钙增多引起多尿、肾小管功能不全引起多尿以及高钙血症引起呕吐等因素所造成,治疗上一方面给予补液,使尿量达到1500~2000ml/d,另一方面及时处理高钙血症。对肾功能不全患者,按肾功能不全治疗原则处理。

本病患者易并发感染,应注意预防感冒,保持口腔卫生。一旦发生感染,应针对病原菌选用有效抗生素,力求早期控制感染。应用抗生素的同时静脉输注大剂量丙种球蛋白(每日0. 4g/kg)有助于控制感染。

抗肿瘤治疗

联合化疗是治疗MM的主要措施。

MM的初始治疗为诱导缓解治疗。用于诱导缓解的一线联合化疗方案有下列几种:①MPT[美法仑8mg/(m2•d),口服,d1~4,或4mg/(m2•d),口服,d1~7;泼尼松1~1. 5mg/(kg•d),口服,d1~7;沙利度胺200~400mg/d,口服,持续服用至无效或副作用不能耐受]方案。4周为一个疗程。总有效率60%~70%,其中良好部分缓解和完全缓解率占5% ~10%。此方案适用于年老体弱、无明显肾功能不全及不宜施行自体造血干细胞移植的患者。②VAD[长春新碱0. 5mg/24h,静脉持续滴注,d1~4;多柔比星10mg/(m2•24h),静脉持续滴注,d1~4;地塞米松40mg,口服,d1~4、d9~12、d17~20]方案。4周为一个疗程。总有效率约为70%,其中良好部分缓解和完全缓解率占5%~10%。此方案适用于有肾功能损害、无激素禁忌证、日后需进行自体造血干细胞移植患者。③PAD(硼替佐米1. 3mg/ m2,静脉滴注,d1、4、8、11;多柔比星和地塞米松用法与VAD相同)方案。3周为一个疗程。此方案的适应证与VAD方案相同。总有效率85%~90%,其中良好部分缓解和完全缓解率占20%~30%。④VTD(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松,用法同上)方案。适应证及疗效与PAD相似。当诱导缓解治疗取得疗效后,使病情达到稳定的平台期,可停止联合化疗,观察病情变化。也可采用非细胞毒素药物(如沙利度胺或干扰素α 300万单位3~5次/周)作为维持治疗。待病情复发时,再应用联合化疗。

对于不能耐受联合化疗的患者,可采用激素(地塞米松)联合沙利度胺替代联合化疗。

除上述一线联合化疗方案外,尚有下述化疗方案可作为二线治疗选用:

  1. VEMCP(M2方案、长春新碱1. 2mg/m2iv d1、卡莫司汀20mg/m2iv d1、美法仑8mg/(m2•d)po d1~d4、环磷酰胺400mg/m2iv d1、泼尼松60mg/m2po d1~d14)方案,4~5周为一个疗程。
  2. CEP(环磷酰胺400mg/m2iv d1;依托泊苷100mg/m2iv d1~d4;泼尼松60mg/(m2•d)po d1~d7)方案。
  3. EDAP(依托泊苷100mg/(m2•d)iv d1 ~d4、地塞米松40mg/d po d1~d4、阿糖胞苷1000mg/ m2iv d5、顺铂25mg/m2iv d1)方案,4周为一个疗程。
  4. FCP(氟达拉滨25mg/(m2•d)iv d1~d5、环磷酰胺400mg/m2iv d1、泼尼松60mg/ m2po d1~d7)方案,4~5周为一个疗程。
  5. 亚砷酸(三氧化二砷10mg/d iv)4~6周为一个疗程。

对于难治或复发MM,可以选用上述二线治疗方案。另外,一些新药,例如新一代蛋白酶体抑制剂Carfilzomib;新一代免疫调节剂雷利度胺(Lenalidomide),CC-4047(Pomalidomide);热休克蛋白(HSP)- 90抑制剂;组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂用于治疗MM的临床研究目前正在进行中。

MM并发症治疗

骨髓瘤骨病

全身性骨质疏松、溶骨性破坏及病理性骨折引起的骨痛和功能障碍,是MM的重要临床表现,也是使患者最为痛苦的症状。二膦酸盐类药物是治疗骨髓瘤骨病的主要药物。其作用机制是与骨骼的羟基磷灰石晶体结合,抑制其溶解,同时又可抑制破骨细胞活性,诱导破骨细胞凋亡,达到止痛和抑制骨病进展的效果。第一代二膦酸盐以氯屈膦酸二钠(clodronate disodium,骨膦,1600mg/d,口服,持续服用)为代表。第二代二膦酸盐以帕米膦酸二钠(pamidronate disodium,阿可达,博宁,60~90mg,静脉滴注,每月一次)为代表。第三代二膦酸盐以伊班膦酸钠(ibandronate monosodium,艾本)和唑来膦酸(zoledronate,择泰,4mg,静脉滴注,每月一次)为代表。目前临床上常采用第二代或第三代二膦酸盐治疗和预防骨病。

放射治疗用于局部骨质破坏、疼痛严重且化疗不能缓解的骨痛。局部放射每次2Gy,5~10次可达到止痛效果。

外科手术主要用于胸椎、腰椎发生严重骨质破坏,有可能发生病理性骨折而导致截瘫的患者。手术切除病变椎体,植入人工椎体并加以固定,避免发生截瘫。

高钙血症

高钙血症是MM的常见并发症之一。表现为食欲缺乏、恶心、呕吐、烦渴、嗜睡,重者昏迷。轻者给予肾上腺皮质激素、二膦酸盐以及输液保证水的摄入,可缓解病情。重症患者除上述措施外,应给予降钙素(calcitonin)5~10IU/kg溶入500ml生理盐水中,6小时缓慢静脉滴入。

肾脏损害

肾功能损害是MM最常见、最重要的并发症之一。治疗分为两方面:一方面为支持和对症治疗,包括足够的液体摄入量和有效利尿剂的应用,使每日尿量维持在2000~3000ml。积极纠正高钾血症,限制钾摄入、静脉滴入葡萄糖加胰岛素,使血钾水平降至正常范围。静脉滴入磷酸氢钠,纠正代谢性酸中毒。必要时应采用血液透析纠正电解质和酸碱平衡紊乱;另一方面为抗肿瘤治疗,选用对肾脏无损害的VAD或PAD化疗方案,积极抗肿瘤治疗。若治疗有效,肾功能不全往往可以逆转。如果上述措施不能使肾功能好转且进行加重,则需要血液透析治疗。

高黏滞综合征

有效的化疗是治疗高黏滞综合征的基本措施。当M蛋白水平下降后,高黏滞综合征随之缓解。但化疗奏效需要时间。若高黏滞综合征的症状严重,如视力减退、意识障碍、心力衰竭等,则应采取血浆置换措施,利用血细胞分离机,以正常同血型血浆置换出同量患者血浆。每次交换2000~3000ml,可迅速降低M蛋白水平,缓解症状。但此法的疗效短暂,必要时可重复进行。

贫血

贫血是MM最常见症状之一。有效的抗肿瘤治疗可改善、乃至纠正贫血。此外,红细胞生成素3000~10 000单位每周三次,有助于改善贫血。红细胞输注可迅速改善重症贫血患者症状。

感染

反复感染是本病的特征之一。感染既可是患者的首发症状,也可是患者的死亡原因。肺部感染是本病最常见的感染部位,初始多为肺炎链球菌,其次为流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌等或病毒感染。后期常合并真菌感染。因本病患者免疫力低下,感染极易恶化,故应积极治疗。可根据病原菌及其药物敏感性检测结果选用抗生素。抗生素剂量要足量。若怀疑或证实有真菌感染,应及早选用抗真菌药物(氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B等)。除肺部感染外,泌尿系及其他系统感染的治疗原则与肺部感染相同。除抗生素外,静脉注射免疫球蛋白(静脉注射用人免疫球蛋白,IVIG)0. 4g/(kg•d),静脉滴注,d1~5,配合抗生素,有助于控制细菌、病毒或真菌感染。

淀粉样变性

MM引起的继发性淀粉样变可造成肾脏、心脏、消化系统、呼吸系统、皮肤、神经系统等多系统损害。治疗原则以抗肿瘤治疗为主,配合受损器官的保护和对症治疗。目前尚无消除淀粉样沉淀物质(即单克隆轻链及其片段)的特异性治疗。

神经系统损害

MM的神经系统损害既可有周围神经病变,也可有中枢神经系统病变。淀粉样变性、POEMS综合征、骨髓瘤细胞浸润造成的神经损害应以抗肿瘤化疗为主,配合相应的对症和支持治疗。对化疗药物(沙利度胺、硼替佐米、长春新碱)所引起的神经系统损害,应降低用药剂量或更换药物。对骨病或浆细胞瘤造成的神经根或脊髓压迫症状,可考虑局部放射或外科手术治疗(参考骨髓瘤骨病和髓外浆细胞瘤的治疗)。

造血干细胞移植

造血干细胞移植的成功应用是MM治疗的重要进展,可提高MM患者的生活质量,改善患者的预后,延长患者的生命,部分患者可能得到治愈。

自体造血干细胞移植

自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)。ASCT适用于年龄在65岁以下、无重要脏器(心、肝、肾等)功能不全、肿瘤对化疗或放疗敏感的患者。当化疗取得疗效,患者体内瘤负荷显著减少,进入平台期后,给予环磷酰胺(2. 5~4g/m2)和G- CSF,或环磷酰胺联合其他化疗药物(如多柔比星、长春新碱的常规剂量)和G- CSF,动员造血干细胞移入周围血,应用血细胞分离机,自患者外周血中采集造血干细胞。采集最低标准应为单个核细胞数量≥2×108/kg,其中CD34+细胞≥2× 106/kg。加入二甲基亚砜(终浓度5. 1%)、羟乙基淀粉(终浓度3. 0%)和白蛋白(终浓度1. 8%),-80℃冷冻保存备用。在患者处于平台期或早期复发时,给予超强化疗(美法仑200mg/m2,静脉滴注)预处理后,回输自体造血干细胞。自体造血干细胞移植虽不能根治MM,但其相关死亡率<5%,中位生存期为5年或以上,优于常规化疗,故得到愈来愈广泛的应用。关于双次自体造血干细胞移植,即在第一次移植后3~6个月内进行第二次移植,是否优于单次移植,目前研究表明如果第一次移植之后达到VGPR以上的疗效,患者并不能从第二次移植中获益。

异基因造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植(allogeneic stem cell transplantation,Allo- SCT)。Allo- SCT有可能成为唯一治愈MM的方法,但由于MM患者年龄大、一般状况差、移植物抗肿瘤效应(GVT)较弱、移植相关死亡率较高(约40%),故一般认为应严格掌握Allo-SCT的适应证。对年龄在50岁以下、一线化疗使病情处于缓解状态、有HLA相合供者(特别是血缘相关供者),可考虑施行Allo- SCT。预处理方案多选用环磷酰胺加放疗(即Cy+TBI)。关于Allo- SCT的有关各项措施,MM与其他恶性血液病基本相同,可参阅有关章节(如急性白血病的Allo- SCT)。

非清髓性造血干细胞移植

非清髓性造血干细胞移植(RIC- Allo)。是指降低预处理方案强度,减轻受者骨髓及有关脏器损害程度的Allo- SCT。往往要结合移植后输入供者淋巴细胞,增强移植物抗肿瘤效应。此种移植的目的是形成造血干细胞的供受者嵌合体,产生移植物抗骨髓瘤效应,而同时降低移植相关死亡率。可以在自体移植之后序贯进行,但Auto后进行RIC- Allo是否比单次自体或双次自体移植疗效更好,不同研究得出了不同的结果,总的来说,患者总生存率在两组之间并无显著差别,因为移植相关死亡率和疾病复发影响了RIC- Allo的效果。目前应用的预处理方案多种多样,大多以氟达拉滨[25mg/(m2•d),d- 7 ~- 3)为主,加用美法仑(140mg/m2,d- 2)或环磷酰胺(1. 0g/m2,d- 3、- 2)。移植后30天输入供者淋巴细胞1. 0×107/kg以上。国外报告此种移植的相关死亡率可降至10%~27%。GVHD发生率38%,其中Ⅲ~Ⅳ级19%。总有效率可达90%,其中完全缓解率为40%。

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