抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是维持机体止血平衡的天然抗凝物，能中和被激活的凝血因子如凝血酶、FⅨa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，并形成稳定的复合物，从而抑制凝血酶活性的70%。
ATⅢ是一种由肝脏合成的单链糖蛋白，分子量为58 200，电泳中位于α2-球蛋白，由432个氨基酸组成。基于结构及蛋白酶抑制机制方面的相似性，ATⅢ属丝氨酸蛋白酶抑制物（serpins）家族。ATⅢ分子中6个半胱氨酸间形成3个二硫键，并含4个糖基化位点与其糖类侧链相连。ATⅢ活化中心位于羧基端的精氨酸（Arg393），肽键的CONH与凝血酶等丝氨酸酶活化中心的羟基以共价键1：1形成复合物，反应键作为酶的底物被裂解，使ATⅢ构型改变，酶进一步陷入而失活。无肝素存在时，ATⅢ抑制凝血酶或FⅩa的过程很慢，半衰期0. 5～1. 5分钟。
肝素链的戊糖序列中几个硫酸基团与ATⅢ赖氨酸区结合成复合物。构型改变的ATⅢ精氨酸更易与丝氨酸蛋白酶活化中心结合，使中和速率增加1000倍以上，血浆凝血酶半衰期缩短至10ms。故肝素及血管内膜表面的内源性类肝素物质，通过增强ATⅢ活性而起抗凝作用。肝素加速ATⅢ灭活凝血酶、Ⅸa、Ⅺa过程需要ATⅢ和酶同时结合到肝素链，形成三元复合物。在灭活FⅩa、Ⅻa时，肝素分子只需和ATⅢ形成抑制复合物即可。
ATⅢ血浆半衰期为72小时。正常血浆水平可因测定方法不同、测定选择的正常人群不同而有差异。若采用商品标液品制备标准曲线（1U/ml等于100%），则ATⅢ抗原的正常血浆水平均为180～300mg/L（约4μmol/L）；若以正常混合血浆制备标准曲线测活性，则ATⅢ：C为70%～130%（0. 7～1. 3U/ml）。新生儿、妊娠期的血浆ATⅢ活性较正常为低（54%±17%），服雌激素避孕药时ATⅢ水平亦下降。为何在正常情况下出现低于正常值现象，其临床意义尚不明了。为此，对ATⅢ缺乏者的研究必须包括家系分析、临床表现和实验室结果等内容。
遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症
发病率及遗传学
1965年Egeberg等首先报道本病。估计发病率为1/2000或1/5000。本病在欧美的发病率接近于血友病。近年来采用较敏感的肝素辅因子试验对4000名苏格兰献血者的调查，发病率为1/350，其中大多无临床症状，上述结果提示正常人群中包括部分ATⅢ生化异常者，并不一定有血栓危险性，因为在静脉血栓患者中仅4%为ATⅢ缺乏症患者。
ATⅢ基因位于1号染色体长臂（1q23～25）。在单倍体染色体基因组中为单拷贝，含7个外显子，DNA全长14kb。采用人肝RNA启动子延伸分析法已获ATⅢmRNA起始位图谱。ATⅢ转录起始于5'端距ATG启动编码子72bp处。3'端距终末编码子49bp处，含AATAAA序列。该序列下游224bp处为酶解或多聚腺苷酸作用位点。基因表达有组织特异性，但对其调控机制为顺式调控序列或逆式调控因子，尚不了解。已发现两个调控元件，但在5'区中不能发现常见的TATA、CCAAT或GC等调控元件。
遗传性ATⅢ缺乏症是常染色体显性遗传性疾病。男女患病机会相等，以杂合子多见；杂合子ATⅢ水平40%～70%。父母患本病则子女发病可能性约59%。诊断需基于对患者全病史及家系的了解。阴性家族史者不能除外自发变异的先天性缺乏症。当蛋白试验结果不能肯定时，以单倍体分析法测定其等位基因的变异将有助于遗传病诊断。同时作家系调查，以便对来自同一祖先的变异抑或基因突变提供鉴定依据。由于遗传性ATⅢ缺乏症为单基因疾病，采用基因多态性作单倍体分析图，已鉴定出50余种多态性变异。可是有许多家系的ATⅢ分子缺陷尚不明确。
临床表现
本病主要表现是静脉血栓（60%），某些患者可伴有肺栓塞（40%）。50%以上的患者有一次以上的血栓病临床表现。虽然各年龄都可发生，但67%患者初次发病年龄为10～35岁（中位数20岁），其中约1/3血栓发生无诱因。常见诱因为妊娠、分娩、长期卧床、口服含雌激素避孕药、手术、创伤、感染等。血栓常见部位是下肢深静脉、髂静脉、股静脉和浅静脉，其次是盆腔静脉、上腔静脉、肠系膜静脉、肝静脉和门静脉（后二者可产生Budd-Chiari综合征）。少数报道为肾、腋、肱、脑和视网膜静脉血栓。动脉血栓的报道亦属少数。血浆ATⅢ水平缺乏者伴高血栓发生率。ATⅢ结合肝素部位发生变异的纯合子可呈现动脉血栓的高发生率，反之其杂合子若表现为与肝素的亲和力减低则致栓危险性较低。遗传性ATⅢ缺乏症患者家族之间及家族成员之间的血栓好发倾向差异性很大，且与血浆水平并不平行。因此，对携带者不能采用均一的治疗方案。
实验室检查及分型
对年轻血栓患者、复发性血栓或家族好发倾向者，是否值得进行实验室筛选，尚无统一意见。这是因为具有此三项临床特征的静脉血栓患者中仅30%可查出属ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏。反之，ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏者中仅13%呈现上述三项临床特征。英国血液学会建议对年龄40～45岁静脉血栓、复发性静脉血栓或血栓性静脉炎、不寻常部位的血栓、明显血栓家族史者或反复习惯性流产者进行病因调查。低ATⅢ活性水平有诊断价值。单纯免疫学试验是不够的。依靠三类试验可将ATⅢ缺乏症分型：①免疫学试验测血浆ATⅢ抗原；②交叉免疫电泳试验测定异常分子。在存在肝素下出现慢峰则提示ATⅢ-肝素结合部位变异；③功能试验，包括ATⅢ肝素辅因子活性试验和渐进性ATⅢ抑制试验。辅因子活性试验是本病的最佳筛选试验，所有缺乏症均表现出异常。试验基于血浆加肝素后的FⅩa或凝血酶的灭活状况（肝素辅因子活性），培养时间缩短至低于30秒能提高检测灵敏度。渐进性ATⅢ抑制试验是基于缺乏肝素加速条件下ATⅢ的蛋白酶抑制活性与靶物蛋白酶之间的互相反应。该试验能筛选出ATⅢ肝素亲和力受损的患者，表现为ATⅢ渐进性抑制活性正常，但肝素辅因子活性低下。
ATⅢ缺乏症分型：ATⅢ缺乏症变异型已知50余种，分类方法尚未完善，可分为两型。
抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）缺乏症分型
1、Ⅰ型ATⅢ缺乏症
属经典型缺乏症。患者不能合成ATⅢ，故血浆ATⅢ抗原和活性都降低。Ⅰa型测不到变异蛋白，交叉免疫电泳泳动及峰形正常，但峰值减低。Ⅰb型伴少量变异蛋白，故抗原性与活性的减少不成比例，抗原水平高于活性水平。交叉免疫电泳出现慢峰。这些变异蛋白与肝素的亲和力减低和凝血酶无反应。分子病基础Ⅰa型少数为大基因缺失或重排导致无功能等位基因。多数Ⅰ型患者为外显子区的点状改变，如单个碱基替代、插入或缺失，而造成：①翻译框架迁移；②过早生成终止编码子；③产生不稳定蛋白；④影响RNA加工过程等机制参与分子病形成过程。
2、Ⅱ型ATⅢ缺乏症
本型血浆中半数ATⅢ为变异蛋白，故抗原量正常但活性减弱。交叉免疫电泳中见慢峰（分子量增高），与肝素形成的复合物无活性。某些功能缺陷者的分子结构缺陷性质尚未明确。
Ⅱa型：能试验显示ATⅢ肝素结合部位及ATⅢ反应部位均有异常。
Ⅱb型：仅反应部位异常。
Ⅱc型：仅肝素结合部位异常。
Ⅱa及Ⅱb型变异体都产生无功能蛋白，主要是由于单个碱基替代，使反应部位功能异常。例如ATⅢNorth Wick Park Arg393→Cys。
Ⅱc的单个碱基替代使ATⅢ肝素结合部位功能异常，如ATⅢToyama，精47→半胱氨酸而无肝素加速ATⅢ活性。ATⅢRouen- 1精47→组及ATⅢRouen- 2精47→丝使肝素亲和力减低。Ⅱc型仅肝素结合部位（辅因子）活性减低者的血栓发生倾向低。
治疗及预防
ATⅢ缺乏症并发血栓，可采用的药物是肝素、口服抗凝、ATⅢ替代治疗及雄激素制剂。
1、治疗
1）肝素：是并发静脉血栓急性期的主要治疗手段，某些大面积血栓栓塞急性期病例需考虑溶栓治疗。普通肝素的有效抗凝需维持APTT时间1. 5～2倍延长。无血栓并发症的ATⅢ缺乏妇女，妊娠早期或分娩期普通肝素抗凝剂量使APTT延长10秒。常采用肝素皮下注射6250U，2/d，分娩日停肝素，在产后48～72小时恢复使用肝素，之后改为口服抗凝并维持口服抗凝3个月。低分子肝素可按照体重每日1次皮下注射给药，不用监测或采用血浆抗Ⅹa活性作监测。肝素治疗本身可使血浆ATⅢ水平轻度下降，但不致因此引起血栓。ATⅢ水平减低对肝素治疗有抵抗者（血栓见延伸）或无反应者，有指征合并应用ATⅢ浓缩剂1000～5000U/周，肝素长期使用，尤其妊娠妇女有并发骨质疏松的报道。
2）口服抗凝：华法林口服抗凝，常在肝素治疗同时或后期给药，以抵消华法林治疗初1周内诱发的短暂高凝期。华法林治疗诱发短暂高凝的原因为，依赖维生素K的抗凝蛋白——蛋白C，因其半衰期最短而最先被华法林抑制，之后才发生其他促凝蛋白活性被抑制。华法林通过胎盘，故妊娠早期（6周内）及分娩期妇女禁用，以避免致畸或产妇分娩期出血。此时应该用肝素抗凝。可在妊娠第三期采用华法林直到妊娠36周或分娩前1周再转为肝素治疗。分娩后经肝素过渡到改为口服抗凝治疗。这种设计的治疗方案可以避免肝素使用期过长致骨质疏松并发症。华法林抗凝强度采用凝血酶原时间的国际标准比值（INR）作监测。首次发作或妊娠后的血栓，维持INR值2. 0～3. 0（即1～2倍延长），复发性血栓病则维持INR值3. 0～4. 0（2～3倍延长），治疗至少3～6个月。
3）ATⅢ替代治疗：冷冻血浆替代，因输注容量极大而使用受限。ATⅢ浓缩剂国外已有商品，虽经高温灭活HIV及肝炎病毒，但与一般生物制剂应用原则相似，给药前需权衡利弊。各种商品ATⅢ制品都含某些无功能分子，需以功能试验监测疗效，使血浆ATⅢ水平维持80%～120%。输注ATⅢ0. 75～0. 8U/kg体重可升高血浆水平1%。ATⅢ生物半衰期t1/2为61～92小时，故ATⅢ缺乏妇女的一般输注量1000～1500U，1/周，同时合并肝素12 500～15 000U可增强抗栓疗效，但肝素可使ATⅢ半衰期缩短。妇女分娩期可增至ATⅢ1000U，每天或隔天输注。
4）雄激素：遗传性ATⅢ缺乏者使用丹那唑（danazol）、司坦唑醇（stanozolol）、羟甲烯龙（oxymetholone）等雄激素制剂可升高血浆ATⅢ水平，也有作者报道同时升高依赖维生素K的促凝因子的血浆水平而无应用前景。故作为常规推广应用尚需对照试验来证实其安全性。
2、预防
遗传性ATⅢ缺乏症无症状者无需预防性抗凝治疗，因回顾性分析资料均表明本病血栓并发率及死亡率均不高，但是因各家系的血栓发生率有所不同，目前对15～40岁ATⅢ缺乏者，处血栓高危期，如妊娠、手术，则主张给予抗凝预防血栓并发症。手术期应用ATⅢ浓缩剂或低剂量肝素皮下给药，都有不少成功的报道。
获得性抗凝血酶Ⅲ缺乏症
获得性血浆ATⅢ水平减低见于：
（1）生理性减少：早产及新生儿、老年。
（2）消耗性减少：ATⅢ在止血中消耗，或因周转加速而血浆水平下降。例如见于弥散性血管内凝血、严重全身感染、感染性休克、妊娠及产后期、妊娠急性脂肪肝、HELLP综合征、先兆子痫（严重型常与血浆ATⅢ水平呈正比）、手术和术后（常在术后第三天出现，并与组织损伤呈正比）、急性粒细胞白血病治疗前（与止血机制活化及肝损害有关，但急性早幼粒白血病者ATⅢ水平正常，而α2-抗纤溶酶水平下降）、大范围静脉血栓等。
（3）肾脏疾病：肾病综合征患者经尿丢失ATⅢ，并与其低蛋白血症或疾病活动度呈正比，并伴有其他凝血异常。患者常引起静脉或动脉血栓。但IgA肾炎患者血浆ATⅢ水平增加。溶血性尿毒症患者血浆ATⅢ水平低下。
（4）肝脏疾病：急性肝功能衰竭、慢性肝病、肝硬化（尤见于酒精性肝硬化）、原发或继发性肝癌（早期血浆ATⅢ水平增高，晚期下降）。
（5）胃肠道疾病：炎症肠病活动期或蛋白丢失性肠病，因抗凝蛋白的丢失可诱发血栓病。炎症肠病常伴发其他止血异常，如血小板增多及功能异常、纤溶亢进等。
（6）药物影响：肝素抗凝治疗可加速TAT复合物自肝脏清除；L-门冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病，可抑制肝脏合成蛋白使ATⅢ、PC、PS、纤溶酶原、纤维蛋白原和其他凝血因子减少，并引起静脉血栓；雌激素治疗绝经后综合征并不影响血浆ATⅢ水平，但口服避孕药可通过多个因素致血栓倾向；他莫昔芬（tamoxifen）雌激素受体抑制剂治疗绝经期妇女的乳腺癌常可致血浆ATⅢ水平降低。
（7）血浆稀释：血液透析、血浆置换、体外循环术常致血浆ATⅢ水平下降。
（8）其他：ATⅢ水平下降亦见于糖尿病（与蛋白糖基化异常有关），白塞综合征、营养不良等。
获得性ATⅢ水平减低与临床血栓好发倾向间的联系尚难以定论。因为基础疾病常伴其他止血机制的改变，使之复杂化。故对获得性血浆ATⅢ水平缺乏症是否需要替代性治疗尚有争议。
某些生理情况下ATⅢ低水平不一定导致血栓症。例如，妊娠20周的早产儿ATⅢ水平约为25%，新生儿的ATⅢ水平约为50%，出生6个月后才达到成人水平。故新生儿的α2巨球蛋白在抑制凝血酶上起相对重要作用，使健康新生儿血栓症不常见。新生儿伴发其他病理生理改变时致血栓调节功能减低，例如新生儿患呼吸窘迫综合征、坏死性小肠结肠炎、严重全身性感染或DIC时，血浆ATⅢ水平进一步减少。但是，随机试验资料显示，早产儿出生时给予浓缩ATⅢ制剂对急性呼吸窘迫综合征的发生和严重程度均未见预防作用。
ATⅢ浓缩剂在获得性ATⅢ缺乏症中的应用尚无足够经验。基础疾病的治疗应列为第一线治疗，ATⅢ缺乏常是止血机制紊乱中的一个部分。据文献报道感染、外伤、肝功能衰竭所促发的消耗性凝血病（DIC）时，给予ATⅢ浓缩剂或肝素可使DIC指标恢复，但未能延长生存期。至于产科DIC，因血小板重度减少而加重肝素治疗以至引起出血倾向者，输注ATⅢ浓缩剂能促使多发动脉栓子消散，取得合并肝素或输注新鲜冷冻血浆所不能达到的效果。L-门冬酰胺酶治疗急性白血病合并ATⅢ浓缩剂可减少该化疗药的致血栓危险、抑制TAT复合物和D-二聚体生成。脑膜炎菌血症及暴发性紫癜者应用ATⅢ浓缩剂亦有成功的报道。
