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人体铁代谢:分布、吸收、运转、调控等

  铁代谢
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铁是人体必需的微量元素,存在于所有细胞内。在体内除主要参与血红蛋白的合成和与氧的输送有关外,还参加体内的一些生物化学过程,包括线粒体的电子传递、儿茶酚胺代谢及DNA的合成。此外,约半数参加三羧酸循环的酶和辅酶均含有铁或需铁的存在。如铁缺乏,将会影响细胞及组织的氧化还原功能,造成人体多方面的功能紊乱。

铁的分布

人体内铁的分布如表:

正常人体内铁的分布

正常人体内铁的总量为3~5g(男性约为50mg/ kg,女性约为40mg/kg)。其中近2/3为血红素铁。血红蛋白内的铁占血红蛋白重量的0. 34%。肌红蛋白、各种酶和辅酶因子中含的铁和血浆中运输的铁是执行生理功能的铁:

一、血红素铁

血红素铁约占全部铁的62. 1%。血红素的功能是参与血红蛋白的功能,在肺内与氧结合,将氧运送到体内各组织中。

二、肌红蛋白铁

肌红蛋白铁约占全部铁的4%。肌红蛋白的结构类似血红蛋白,见于所有的骨骼肌和心肌。肌红蛋白可作为氧贮存所,以保护细胞对缺氧的损伤。

三、转运铁

转运中的铁是量最少(总量为4mg)然而也是最活跃的部分。转铁蛋白(Tf)每天在24小时内至少转运约8~10次。转铁蛋白是由肝细胞及单核-巨噬细胞合成的β1球蛋白,分子量约为75 000~80 000kD,678个氨基酸序列已被阐明,基因位于3号染色体上。每个转铁蛋白可结合2个铁原子(Fe3+)。正常情况下,仅1/3转铁蛋白的铁结合点被占据。血浆中所有转铁蛋白结合点构成血浆总铁结合力(TIBC)。转铁蛋白的功能是将铁输送到全身各组织,将暂不用的铁送到贮存铁处。

四、各种酶及辅酶因子中的铁

包括细胞色素C、细胞色素C氧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、色氨酸吡咯酶、脂氧化酶等血红素蛋白类以及铁黄素蛋白类,包括细胞色素C还原酶、NADH脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、琥珀酸脱氢酶和酰基辅酶A脱氢酶等。这部分铁虽然仅6~8mg,含量极少,其功能大多是可逆的转运或接受电子,对每一个细胞的代谢至关重要,是维持生命所需的重要物质。

五、易变池铁

易变池铁指铁离开血浆进入组织或细胞间,短暂结合于细胞膜或细胞间蛋白的铁容量。正常人易变池中铁的含量约为80~90mg,约占全部铁的2. 5%。

六、贮存铁

包括铁蛋白和含铁血黄素,其功能是贮存体内多余的铁。当身体需要时,铁蛋白内的铁仍可动用为功能铁。

铁蛋白为水溶性的氢氧化铁磷酸化合物与去铁蛋白结合而成。其内部可容纳2000个铁原子。当铁最大饱和时其重量约为800kD。去铁蛋白(apoferritin)单体分重(H)型和轻(L)型两种。H型单体摄取铁较L型为快,但保留较少。在肝及脾内的去铁蛋白主要是由L型单体组成。目前,人类铁蛋白的H型单体和L型单体的氨基酸序列均已被确定,其染色体位置分别在11号染色体及19号染色体上,铁蛋白的基因DNA位置亦已阐明。

含铁血黄素是变性式聚合的铁蛋白,亦为水溶性,含铁量占其重量的25%~30%。含铁血黄素主要存在于单核-巨噬细胞中。如果含铁血黄素大量堆积于体内其他的组织内,会损伤各系统组织的功能。含铁血黄素在显微镜下呈金黄色折光的颗粒或团块状,亦可用瑞氏或普鲁士蓝染色。

铁的吸收

正常情况下,人体铁主要来源于食物。多数食物中都含有铁,以海带、木耳、香菇、肝、肉类、血制品及豆类中较丰富。成年人每天应从食物中摄取1~2mg铁(食物铁的含量应为10~20mg)。铁的吸收部位主要在十二指肠和空肠上段的黏膜。当缺铁时,空肠远端也可以吸收。

铁经肠黏膜上皮的吸收是主动的细胞内运转。但当口服大量铁剂时,铁亦可被动地弥散进入肠黏膜。故在误服大量铁剂时,肠道对铁的吸收会失去控制而发生急性铁中毒。极少量的肌红蛋白铁或血红素铁可被直接吸收。大部分的血红蛋白须先经血红素加氧酶分解成铁及四吡咯后才被吸收。非血红素铁以二价的铁离子(Fe2+)形式或与铁螯合物结合(防止铁变成不易溶解的沉淀)而被吸收。这种与铁螯合物结合的铁在进入碱性环境中会重新离解出来而被吸收。

食物进入肠道后,肠道黏膜细胞内的转铁蛋白分泌至肠腔内与食物中的铁结合。铁与转铁蛋白结合后,再与肠黏膜微绒毛上的受体结合而进入肠黏膜细胞。在黏膜细胞内,Fe2+被铜蓝蛋白及其他亚铁氧化酶氧化为Fe3+后,与细胞内的转铁蛋白结合,越过细胞膜进入毛细血管网,剩余部分铁与细胞内的去铁蛋白结合形成铁蛋白,存留于细胞中。3~5天后随肠黏膜细胞的更新脱落而排出体外。

 铁代谢示意图

铁代谢示意图

影响铁吸收的因素有:

一、体内铁贮存量

当铁的贮存量多时,血浆铁的运转率降低,铁的吸收减少。当铁缺乏时则相反,铁的吸收量增加。当红细胞生成的速度加快时,铁吸收亦增加。体内铁贮存量对肠黏膜的调节机制尚不清楚。

二、胃肠道的分泌

铁在酸性环境中易于保持游离状态,利于被吸收。胃酸有利于食物中铁的游离。胃肠道分泌的黏蛋白及胆汁对铁有稳定和促进吸收的作用。碱性的胰腺分泌液中的碳酸氢盐可与铁形成不易溶解的复合物,不利于铁的吸收。但胰腺分泌的蛋白酶可使铁与蛋白分离,易被吸收。

三、食物的组成

肉类食物中的肌红蛋白、血红蛋白经蛋白酶消化后,游离出的血红素铁可以直接进入肠黏膜细胞。蛋白质类食物分解后的氨基酸、酰胺及胺类均可与铁形成易于溶解的亚铁(Fe2+)螯合物,使铁易被吸收。而蔬菜及谷类食物中的铁多为高铁(Fe3+),易与植物中的植酸、草酸、磷酸等结合形成不溶解的铁复合物,不易被吸收。故在食谱中应有一定量的肉类,以利于铁的吸收。

四、药物的影响

还原剂如维生素C、枸橼酸、乳酸、丙酸及琥珀酸等均可使Fe3+还原成Fe2+以利于吸收。氧化剂、磷酸盐、碳酸盐及某些金属制剂(如铜、镓、镁)均可延缓铁的吸收。

铁的运转

进入血浆中的铁,与转铁蛋白结合后被带到骨髓及其他组织中去。血浆转铁蛋白是由肝细胞合成的β1球蛋白,在血浆中的半衰期为8~10. 4天。血中浓度为2. 5g/L。转铁蛋白在氨基酸及碳酸盐的协同作用下,当pH>7时才能与铁结合。每个转铁蛋白有两个结合铁的位点,可结合1个或2个铁离子(Fe3+)。带高铁的转铁蛋白在幼红细胞表面与转铁蛋白受体(TfR)结合,通过胞饮作用进入细胞内。在pH条件改变成酸性(pH = 5)时,再度还原成Fe2+,与转铁蛋白分离。Fe2+在线粒体上与原卟啉、珠蛋白合成血红蛋白、多余的铁以铁蛋白形式存于细胞内,可用亚铁氰化钾染成蓝色,这类幼红细胞称为铁粒幼细胞。与铁分离后的转铁蛋白及转铁蛋白受体接着被排出细胞外。转铁蛋白回到血浆后可再度行使转运铁的功能。转铁蛋白携带的是单铁或双铁,钙离子、细胞的磷酸化、细胞膜的胆固醇含量均可影响转铁蛋白与转铁蛋白受体的结合。

 幼红细胞与铁结合及形成血红蛋白示意图

幼红细胞与铁结合及形成血红蛋白示意图

转铁蛋白受体(TfR)是一种细胞膜受体,在调节细胞铁的摄取中发挥着关键的作用。正常人80%以上的TfR存在于骨髓红系细胞上,红系各阶段细胞所表达的TfR数各不相同。原红细胞上可有800 000个TfR,到网织红细胞逐渐减少到每个细胞上只有100 000个,成熟红细胞上则无TfR。TfR是由二硫键连接的双链跨膜糖蛋白,分子量约为18kD。其基因位于第3号染色体的长臂。TfR与转铁蛋白的亲和力,与转铁蛋白所结合的铁原子数量和pH值有关。当pH为7. 0时,转铁蛋白结合两个铁原子时,TfR对转铁蛋白的亲和力最大。

目前已知参与对TfR调节的因素有:

一、细胞的分化状态

干细胞较少表达TfR。BFU-E和CFU-E所表达的TfR均较少,而CFU-E的TfR较BFU-E为多。在细胞内出现血红蛋白合成后,TfR明显增多,到红细胞成熟后,就全部消失。

二、细胞内的血红素含量

在细胞内游离血红素含量增高时,可抑制TfR的表达。反之,则TfR的表达增加。

三、细胞内的铁代谢

细胞内的铁调节蛋白(包括:铁反应元件结合蛋白IRP-1,IRP-2,铁调节因子,铁抑制蛋白和p90)为mRNA结合蛋白,能调节细胞内TFR、铁蛋白和其他重要铁代谢蛋白。这些蛋白均已被离析,纯化和鉴定,氨基酸序列及基因定位已被确定。

当细胞内铁过多时,胞质内的铁调节因子IRF 与TfR mRNA 3'译区的铁反应元件IRE亲和力下降,TfR mRNA的降解增加,细胞内TfR mRNA减少,TfR合成减少,使细胞摄取铁减少;当细胞处于铁缺乏时,IRF与IRE结合增强,使TfR mRNA稳定,不被降解,TfR mRNA数量增加,TfR合成增多,细胞摄取铁增加。

 细胞内铁代谢的调节示意图

细胞内铁代谢的调节示意图

目前对IRF与IRE结合后如何稳定TfR mRNA,避免被降解,以及细胞内铁如何调节IRF的机制尚不十分清楚。

当红细胞衰老后,从红细胞中释放出来的铁80%以上可被重新再利用。

铁吸收及利用的调控

正常成年人每天约产生2×1011个红细胞,需要的铁量>20mg。每天从肠道吸收的铁仅1~2mg,远不能满足需要。产生红细胞所需要的铁主要来源于单核-巨噬细胞吞噬的衰老红细胞。多年来,对于铁在肠道吸收、储备及利用的调控机制不是太清楚。近年的研究认为,海帕西啶(hepcidin)——肝细胞产生的肽类激素,可能是机体铁储备及循环可利用铁的生理调控因子。实验证实hepcidin可通过调整肠道铁的吸收以控制体内的铁量,并通过影响巨噬细胞内铁的供给以促进红细胞的生成。

铁的贮存

铁以铁蛋白和含铁血黄素的形式贮存在骨髓、肝和脾的单核巨噬细胞中。在铁代谢平衡的情况下,每天进入和离开贮存池的铁量很少。铁蛋白的铁(Fe3+)当机体需要时,先还原成Fe2+,与络合剂结合后,从铁蛋白中释放出来。当体内铁负荷过多时,则以含铁血黄素的形式存在。含铁血黄素内的铁是以缓慢而不规则的方式重新返回细胞内铁代谢循环。

铁蛋白的合成亦受IRF(铁调节因子)的协调,当体内铁减少时,IRF与铁蛋白mRNA上的IRE(铁反应元素)结合,使铁蛋白mRNA停止运转,铁蛋白的合成减少(铁贮存减少),以扩大细胞内铁的利用。反之,当体内铁过多时,铁蛋白的合成增加(见图17-3)。

铁的排泄

铁每天主要随胃肠道上皮细胞、胆汁等排出,泌尿生殖道及皮肤、汗液、脱落细胞亦可丢失极少量的铁,总量约为1mg。生育年龄妇女平均每天排出的铁约为1. 5~2mg。

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