TRH促进TSH/PRL/GH释放

TRH结构与合成

人TRH来自含242个氨基酸残基前体,该前体含有6个TRH分子。TRH分子的3个环状结构(焦磷酸Glu-His-Pro-NH2,下图)将肽键包围,防止肽酶和蛋白水解酶的降解作用。维持TRH的生物活性要求严格的空间结构,分子空间结构的任何改变都可降低其生物活性。TRH由下丘脑室旁核合成,受刺激因素(如寒冷、禁食或吮吸乳头)作用后释放,调节TSH和PRL分泌。在体外,cAMP和地塞米松增加TRH表达,释放后的TRH被焦谷酰肽酶Ⅱ(pyroglutamyl peptidase Ⅱ,PPⅡ)灭活,而垂体的PPⅡ活性又受甲状腺激素(促进)和TRH(抑制)及其他因素(如生长抑素等)的调节。一些神经元含有降解TRH的胞外酶(TRH-degrading ectoenzyme,TRH-DE),可选择性灭活TRH,终止其信号。

TRH的分子结构

TRH的分子结构;注:①和②处为代谢酶水解位点

TRH分布

TRH广泛分布于中枢神经和周围神经系统。虽然下丘脑正中隆突的TRH浓度最高,可是中枢神经系统中70%以上的TRH分布在下丘脑以外的脑组织中。脑中缝核、嗅球、伏隔核、丘脑及中脑的中央灰质的TRH分布广泛,大脑皮质和小脑的含量相对较低;TRH在胰腺、胃肠道、胎盘、乳汁及视网膜也有分布。由于TRH在体内广泛分布,垂体门静脉中的TRH在体循环被充分稀释,所以外周血TRH含量不能反映下丘脑-垂体门脉的TRH水平。

下丘脑合成的TRH经神经末梢释放到垂体门脉中,然后运抵垂体。此外,下丘脑TRH也与其他肽类激素一起分泌到第三脑室脑脊液中。进入脑脊液的TRH通过室管膜细胞运送到垂体门脉血管,而组织和体液中的TRH被迅速降解,血浆TRH的半衰期仅5分钟。

TRH生理和药理作用

  1. 作用于TSH细胞,使促甲状腺细胞合成与释放促甲状腺激素(TSH),并维持其正常分泌;
  2. 作用于PRL细胞,促进其合成和释放;
  3. 促进GH释放;
  4. 拮抗麻醉药或酒精的镇静作用,诱导低体温、高体温和自发性肌肉活动(震颤、肌紧张等);
  5. 升高血压、心率和呼吸频率;
  6. 增加胃酸分泌,促进胃排空。

TRH 分泌的调节

主要的调节途径有:①TSH促进T3/T4合成与释放,而血T3/T4增多又抑制腺垂体TSH和下丘脑TRH 分泌。另外,TSH对下丘脑TRH分泌也有反馈抑制作用;②室旁核的TRH神经元接受来自大脑、间脑和脑干的神经突触联系,这些纤维所含的神经肽Y和生长抑素抑制TRH释放;③昼夜节律、温度、饥饿和感染影响TRH分泌。

临床应用

TRH兴奋试验可用于:①鉴别垂体性和下丘脑性甲减,但其敏感性较低;②TRH兴奋试验用于非典型甲亢的诊断已被TSH测定取代;③评价高PRL血症患者手术后的垂体功能。TRH鞘内注射可治疗抑郁症、脊索性肌萎缩、非肌萎缩性侧索硬化症、West综合征、Lennox-Gastaut综合征、酒精中毒和睡眠障碍性疾病;但其疗效有待于进一步证实。

GnRH刺激LH/FSH/性腺类固醇激素分泌

GnRH结构

中枢神经有GnRH-Ⅰ和GnRH-Ⅱ两种亚型。GnRH基因位于第8号染色体,全长4.5kb,包括4个外显子和3个内含子(图3-11-5)。第2外显子、第3外显子和第4外显子的一部分共同编码GnRH 前体,该前体包含一段21~23个氨基酸的信号肽、10个氨基酸的GnRH、一个断裂位点(Gly-Lys-Arg)和40~60个氨基酸的相关肽(GnRH-associated peptide,GAP)。GnRH-Ⅰ主要由下丘脑分泌,调节垂体促性腺激素的合成和分泌。位于第20号染色体的GnRH-Ⅱ基因主要在中脑表达,作为神经递质而发挥调节功能。另外,在松果腺、脊髓和脑外组织(肠、胃、胰腺、卵巢、输卵管、子宫内膜、胎盘及交感神经节)也有GnRH存在。

GnRH受体

GnRH受体(gonadorelin receptor,GnRHR)属于G蛋白耦联受体家族成员,有3个N糖基化位点,但无C终端区。除下丘脑-垂体-性腺轴外,GnRHR在胃肠道、生殖器官、某些肿瘤细胞及外周血单核细胞中也有表达。

GnRH生理和药理作用

下丘脑GnRH以脉冲形式通过垂体门脉到达腺垂体,与其受体结合后,刺激腺垂体LH 和FSH的分泌,进而调节性腺功能。胎盘GnRH调控绒毛膜促性腺激素(HCG)的分泌,肿瘤中的GnRH 抑制癌细胞增殖。GnRH对消化功能亦有调节作用。

GnRH分泌调节

有多种形式:

  1. 反馈调节:雌激素、孕激素和雄激素通过负反馈作用减慢GnRH的释放速度,手术切除性腺或用药物抑制正常类固醇激素分泌,LH和FSH水平显著增高。在月经周期,雌激素对下丘脑和垂体有正反馈作用,可促进LH和FSH大量释放。
  2. 神经递质调节:去甲肾上腺素和谷氨酸促进GnRH分泌,而γ-氨基丁酸(GABA)和内源性阿片样肽具有抑制作用。
  3. kisspeptin调节:kisspeptin调节GnRH的合成与分泌,并产生排卵前GnRH/ LH促发分泌峰,启动青春期发育。
  4. 应激调节:应激刺激(包括感染、精神紊乱、外伤、剧烈运动和环境污染等)干扰人类的生殖功能。同时,应激导致的机体能量失衡可抑制下丘脑GnRH 脉冲发生器的活动。

人GnRH基因及其表达产物

人GnRH基因及其表达产物

注:5′UT:5′端非翻译区;3′UT:3′端非翻译区;GAP:GnRH相关肽。黑色部分为GnRH(10肽)

以上的多途径调节使GnRH脉冲分泌的“峰谷”差增大,并提高了激素的可用性(availability)。GnRH脉冲导致LH脉冲性分泌,其脉冲频率约每2小时 1次,因而GnRH脉冲给药可治疗中枢性性腺功能减退症。相反,如果用持续性GnRH刺激或GnRH激动剂(GnRH-A)刺激,则导致LH和FSH分泌明显减少,对性腺功能具有强力抑制作用。临床上,持续性GnRH给药可作为避孕治疗的方法之一。

CRH促进ACTH/皮质醇分泌

CRH结构

人CRH为单拷贝基因,定位于8号染色体,含1个内含子有2个外显子(图3-11-6A)。基因产物为前CRH原(191个氨基酸残基),经裂肽酶裂解信号肽(1~24)和基因相关肽(25~153)后,前CRH原的第154~194肽段即为成熟的CRH分子(图3-11-6B)。人CRH为含41个氨基酸残基的多肽激素,分子量4670Da。除下丘脑CRH细胞外,中枢神经的其他部位CRH 神经元主要存在于大脑皮质、边缘系统、脑干和与自主神经调节有关的核团,CRH也广泛存在于肾上腺皮质和髓质、肺脏、肝脏、十二指肠、胰腺和胎盘。此外,外周神经系统(包括节后交感神经元和C型感觉神经纤维)亦合成CRH。

CRH受体

CRH有多种受体类型和非肽类受体拮抗剂。CRH受体1和受体2属于G蛋白耦联受体家族成员,CRH受体3为CRH结合蛋白。2型CRH受体又包括α、β和γ等3种亚型(CRHR2α、CRHR2β和CRHR2γ)。2 型CRH受体主要定位于大脑皮质和小脑,其中CRHR2α主要集中在皮质下区、室旁核和室中核;CRHR2β主要定位于心脏、骨骼肌和小动脉;CRHR2γ受体主要分布于脑中隔、海马、杏仁核、伏核、中脑和额皮质 。CRH是一种神经递质,CRHR2受体在下丘脑的神经内分泌和自主神经以及行为调节方面起着重要作用。CRH也是外周组织应激反应的调节因子,炎性组织含有大量CRH,可促进免疫细胞的活动,而免疫细胞含有CRH受体。皮脂腺(sebaceous gland)不但是内分泌激素的靶腺,而且能分泌多种激素,组成皮肤内的神经内分泌-神经调质轴(neuroendocrine-neuromediator axes),皮脂腺表达的激素有CRH、内啡肽(endogenous opioids)及其受体。恶性肿瘤表达多种细胞因子,以维持其原位和异位生长(ectopic growth),肿瘤分泌的神经肽(neuropeptides,如CRH)及其受体(如CRH受体)参与了肿瘤的生长和代谢调节过程。

人CRH基因mRNA及前体肽

人CRH基因mRNA及前体肽

注:(A):人CRH基因、mRNA及前体肽模式图;(B):CRH分子结构

CRH作用

CRH的重要生理功能是促进ACTH释放入血,继而促进皮质醇分泌。CRH抑制LH和GH释放,对焦虑、情绪、唤醒和摄食有明显影响,并增加交感神经的兴奋性。在外周组织中,CRH参与免疫功能、心脏功能、胃肠道功能和组织重建功能的调节。

CRH分泌调节

糖皮质激素和ACTH分别通过长负反馈和短负反馈抑制下丘脑分泌CRH。中枢的生物胺和肽类物质也影响CRH的分泌。去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱、多巴胺和IL-1促进CRH释放,而GABA起抑制作用。CRH、尿紧张素(urotensin)和蛙皮降压肽(sauvagine)都是1型CRH受体(CRHR1)的激动剂,尿紧张素-2和-3 是CRHR2的特异性激动剂。

GHRH和GH释放肽刺激GH分泌

GHRH基因表达

GHRH基因含5个外显子,位于20号染色体,长约10kb。GHRH的组织特异性由第1号外显子决定。一般下丘脑表达的是第1号外显子B,而胎盘表达的为第1外显子P。人GHRH基因、GHRHmRNA及其前体肽的结构见图3-11-7。GHRH基因主要在下丘脑表达,GHRH44(分子量5040Da)和GHRH40(分子量4545Da)通过GHRH受体(G蛋白欧不联受体)和cAMP/PKA发挥相同的生理作用。

GHRH作用

除特异性刺激垂体分泌GH外,GHRH对其他促垂体释放激素和肠激素的分泌无作用,但有睡眠调节效应。正常人夜间应用GHRH可显著增加慢波睡眠相的密度。

GHRH分泌调节

GH和IGF-1对GHRH的分泌具有负反馈抑制作用。另外,其他因子亦可影响GHRH的分泌。肾上腺素能α2受体激动剂和5-羟色胺可促进GHRH分泌,而GABA起抑制作用。GH的分泌有睡眠依赖性分泌(sleepentrained secretion)特点,熟睡后1小时的血浓度最高,一般认为这是GHRH的睡眠依赖性分泌造成的。

肽类和非肽类GH释放肽

在GH分泌的生理调节中,体内存在肽类和非肽类GH释放肽(GH-releasing peptides,GHRP),其中生长激素促泌物受体(growth hormone secretagogue receptor,GHSR)属于α螺旋7次跨膜的G蛋白耦联受体,在人、猿、猪、牛、大鼠和小鼠中高度保守,人和猪GHSR同源序列高达93%。GHSR分为Ⅰa(肽类)和Ⅰb(非肽类)两型,Ⅰa型受体主要分布于下丘脑弓状核、腹内侧核、漏斗核、海马区及腺垂体。在弓状核前外侧、背侧及连接第三脑室的漏斗部,腹内侧核的腹侧和背侧的神经元可同时表达GHSR 和GHRH。GHSR的内源性配体葛瑞林由28个氨基酸组成,在胃肠道和中枢神经系统均有分布,可促进腺垂体分泌GH,是目前除GHRH和生长抑素(somatostatin,SS)外,第三个调节腺垂体GH分泌的内源性物质。GHSR可选择性促进GH分泌,而且能促进PRL、ACTH、皮质醇和醛固酮释放。葛瑞林神经元主要分布于下丘脑弓状核和脑组织,与神经肽Y、食欲素(orexin)、POMC等一道调节食欲和摄食行为。此外,在下丘脑内部,葛瑞林神经纤维又形成摄食的神经元调节环路,并与其他环路相互作用。摄食行为由下丘脑的摄食中枢控制,摄食中枢的信号因子主要包括相关的神经肽(如瘦素和葛瑞林)。

人们用反向药理学(reverse pharmacology)技术从胃中找到了酰化葛瑞林(acyl ghrelin),并发现它是GH促分泌受体1a的天然配体(endogenous cognate ligand for GH secretagogue receptor,GHS-R1a)。除酰化葛瑞林外,第3位辛酰化的葛瑞林促进GH释放,缺乏辛酰化的葛瑞林(Des-acyl ghrelin)从胃中分泌进入血液。第三种葛瑞林基因产物肥胖抑制素(obestatin)含有23个氨基酸残基,由胃组织表达。以上3种葛瑞林共同调节食欲、脂肪生成、胃肠功能、糖代谢、细胞增殖、免疫、睡眠、记忆、知觉和应激反应。

生长抑素抑制多种激素分泌

GHRH基因、GHRH mRNA及GHRH前体肽

GHRH基因、GHRH mRNA及GHRH前体肽

注:GHRH基因位于20号染色体,含有5个外显子,长约10kb。人GHRH的组织特异性由第1号外显子决定。一般下丘脑表达的是第1号外显子B,而胎盘表达的为第1外显子P

生长抑素(SS)分为环14肽(SS-14)和N-端扩展的SS-28,前者是下丘脑SS的主要存在形式,而后者主要存在于胃肠道。中枢SS强烈抑制GH、TSH、PRL和ACTH分泌,而在外周的主要作用是抑制胰、肠、甲状旁腺和胆囊的所有内分泌与外分泌功能,SS还抑制许多内分泌肿瘤的激素合成与分泌。SS受体有5种(SSR-1~ SSR-5)。

SS有着广泛的临床应用价值。目前已有许多SS类似物问世,如奥曲肽(octreotide)、兰乐肽(lanreotide)和伐普肽(vapreotide),这些化合物可与SSR-2、SSR-5或SSR-3结合。人工合成的非肽类SS类似物可选择性地与各种SSR亚型结合。以奥曲肽为例,SS类似物的主要作用是抑制GH分泌,治疗GH瘤;此外,亦可用于TSH瘤、类癌、VIP瘤、胰高糖素瘤、胰岛素瘤的治疗,但很少用于胃泌素瘤的治疗。此外,奥曲肽也可用于治疗顽固性腹泻和出血性食管静脉曲张。用放射核素标记的奥曲肽可用于神经内分泌肿瘤、非神经内分泌肿瘤和其他疾病的影像检查,其敏感性特别高。因为活化T淋巴细胞亦表达SSR,故可用于炎性疾病(如结节病、Wegener肉芽肿、结核、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤等)的诊断。用放射核素标记的SSR靶向放疗(SS receptor-targeted radionuclide therapy)正在研究中。

精氨酸加压素调节水代谢

编码人精氨酸加压素(AVP)和催产素的基因(相隔3.5~12kb)尾-尾相邻。催产素的主要作用是促进乳汁分泌和刺激子宫收缩,而AVP是调节机体水代谢的最主要激素。

AVP和催产素(oxytocin,pitocin)含9肽,其结构只有2个氨基酸不同,故有轻度交叉反应。AVP和催产素在下丘脑合成后,分别由各自特异的神经垂体激素转运蛋白携带,沿下丘脑-神经垂体束到达神经垂体,激素分泌时与转运蛋白分开。

AVP生理和药理作用

  1. 血浆渗透压升高时,AVP释放增多,促进水孔蛋白-2(AQP-2)表达,肾远曲小管与集合管重吸收水分增多,反之则AVP释放减少,尿量增多;
  2. 促使体内多种平滑肌收缩;
  3. AVP在维持正常的心血管功能方面可能作用不大,但在失血、失水、血容量减少时,体内AVP释放增加,血和脑内AVP的含量升高,血压升高;
  4. AVP有微弱的催产和排乳作用;
  5. AVP促进CRH和ACTH释放,AVP与CRH在腺垂体水平上可能发挥协同作用;生理浓度AVP促进TSH释放,其作用强度与TRH相当;
  6. 增加记忆功能,提高疼痛阈值,有镇痛作用;
  7. 促进肝糖原分解,升高血糖;
  8. 引起血小板聚集。

AVP分泌调节

AVP分泌主要受血浆渗透压感受性调节。当禁水或失水时,血浆渗透压升高,AVP分泌使肾重吸收水增多,尿量减少,体液平衡得以维持或恢复。当血浆渗透压在280~800mOsm/kg·H2O范围内波动时,血浆AVP含量与渗透压呈直线关系,即:血浆AVP含量(ng/L)=0.38×(血浆渗透压-280)。当血容量发生剧烈变化时,AVP释放还受容量感受性调节。如失血量达体重的10%以上时,AVP释放明显增加。严重失血时,脑内血管紧张素-2(AT-2)释放也明显增多(AT-2促进AVP释放),高浓度AVP使血管收缩,产生升压作用。此外,AVP释放可能也受颈动脉体等化学感受器调节,当血氧分压<60mmHg或二氧化碳分压升高时,AVP释放增加,而颈动脉体用局部麻醉处理后,这种反应消失。

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