人PRL(prolactin)基因位于第6号染色体,长约15kb。PRL、GH和绒毛膜GH来自同一始祖基因。PRL含199个氨基酸残基,在PRL分子的氨基端、羧基端以及中间区有3对半胱氨酸双硫键,使分子形成3个环,相对分子量23~24kD。人及几种动物的PRL结构见下图。

泌乳素氨基酸序列种属同源性

泌乳素氨基酸序列种属同源性

各种组织的PRL结合位点分布广泛,如脑(下丘脑、黑质、脉络丛)、肝、肾、肾上腺、眼(视网膜感光受体)、胰岛、胸腺、前列腺、子宫、卵巢(卵泡细胞、黄体细胞)、胎盘、乳腺、睾丸(间质细胞、精子细胞)、附睾、精囊、红细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等。PRL受体不仅存在于细胞膜上,而且存在于细胞质与细胞器中。PRL受体属于1次穿膜的单链蛋白,受体本身无酪氨酸激酶活性。疏水穿膜段将分子分为细胞外区和细胞内区两部分。

PRL分泌受释放因子和释放抑制因子及其他激素的调节

血清PRL的基础分泌为20~25μg/L,有昼夜变化并呈脉冲性分泌,夜间比白天高,入睡后逐渐升高,醒后渐渐下降。青春期后,血清PRL始终比青春期儿童和同龄男性水平高,月经中期可有短暂性轻度升高。妊娠妇女在第3个月起升高,妊娠末期可高达200~500μg/L,但伴随睡眠的升高和脉冲性分泌仍然存在。产后血清PRL逐渐下降,于4~6周内恢复到妊娠前水平,哺乳能引起显著而快速的PRL释放。此外,PRL还有睡眠依赖性分泌(sleep-entrained secretion)特点,熟睡后1小时内的血浓度最高。PRL分泌受下丘脑PRL释放因子(prolactin releasing factor,PRF)和PRL释放抑制因子(prolactin release-inhibiting factor,PIF)的双重调节。正常情况下,以PIF的抑制性影响为主,下丘脑病变、垂体柄阻断或自身垂体移植到身体其他部位都使PRL分泌增加,而睡眠是影响PRL分泌的重要因素。

  1. 多巴胺:多巴胺(dopamine,DA)是典型的PIF。中枢神经系统有PIF作用的还有γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)、MSH和GnRH相关肽(GAP)。下丘脑含较高浓度的DA,垂体PRL细胞有DA受体,DA抑制垂体分泌PRL,且有剂量-效应关系。溴隐亭是多巴胺激动剂,它模拟多巴胺的作用,抑制PRL的合成和分泌。
  2. PRL释放因子:PRL释放因子(prolactin releasing factor,PRF)可能包括TRH、VIP、5-HT及多种内源性阿片肽(EOP)等,这些小分子肽可刺激PRL分泌。垂体腺苷环化酶活化肽(PACAP)、甘丙肽(galanin)和葛瑞林亦可刺激PRL分泌。
  3. 其他激素:雌激素直接刺激PRL,能抑制下丘脑多巴胺的释放,降低其合成效能。糖皮质激素和甲状腺素抑制PRL基因表达;甲减时,PRL升高。PRL通过旁分泌抑制LH/ FSH的分泌。

PRL促进乳腺发育/前列腺生长/睾酮合成/产后泌乳/胸腺免疫功能

  1. 对乳腺和泌乳的作用:主要有:①促进青春期女性乳腺发育和生长;②启动、促进和维持产后泌乳,增加乳蛋白合成;③在肾上腺皮质激素和GH的共同作用下,促进妊娠末期乳腺腺泡发育(血清PRL很高但不泌乳),因受高水平雌激素和孕酮抑制,当胎盘娩出后,才启动乳汁分泌。高浓度孕酮可封闭乳腺的糖皮质激素受体,抑制PRL及糖皮质激素刺激的酪蛋白基因表达;胎盘分泌高浓度的胎盘PRL也封闭PRL受体;妊娠时垂体PRL细胞增殖、垂体肥大,PRL分泌增加与雌激素分泌增多密切相关;④TRH促进PRL分泌,使产妇乳汁中的脂肪增加,给予溴隐亭抑制垂体PRL分泌可很快抑制乳汁分泌;⑤促进淋巴细胞进入乳腺,向乳汁中释出免疫球蛋白。
  2. 对卵巢的作用:主要包括:①维持黄体的LH受体数目,与LH共同促进黄体细胞生长并分泌孕激素;②血PRL增高时下丘脑DA更新加快,DA释出增多,直接抑制GnRH自神经末梢释放,导致垂体LH分泌降低,同时卵巢对LH反应性也降低;③高浓度PRL可抑制卵巢颗粒细胞产生孕酮,临床可见高PRL血症患者的最初黄体期缩短,随后出现不排卵与月经稀少,最后发生闭经。
  3. 对睾丸的作用:促进前列腺及精囊生长,增强LH对Leydig细胞的作用,使睾酮合成增加。但是,慢性高PRL血症却导致性腺功能减退,血睾酮减低,精子生成减少,可发生阳痿和男性不育。
  4. 对渗透压的作用:羊水中高浓度PRL与羊水量和渗透压维持有关。肾衰竭常有高PRL血症,透析治疗难于纠正。PRL通过肾素-血管紧张素系统调节盐皮质激素代谢。
  5. 对免疫调节的作用:胸腺的免疫细胞功能处于垂体PRL和GH的调控之下,同时胸腺组织可合成和分泌许多激素和细胞因子。B淋巴细胞和T淋巴细胞上有PRL受体。妊娠期和哺乳期的高PRL血症有免疫抑制作用。

慢性高PRL血症导致性腺功能减退/肥胖/多毛/痤疮/骨质疏松

慢性高PRL血症导致下丘脑-垂体-性腺轴功能抑制,影响下丘脑GnRH分泌,减少腺垂体LH、FSH释放,影响性腺功能。性腺功能减退几乎是慢性高PRL血症患者的必有症状,因血清雌激素降低引起乳腺萎缩、阴毛脱落、外阴萎缩、阴道分泌物减少等。青少年女性患者可发生青春期延迟、生长发育迟缓及原发性闭经。有的伴有肥胖、水钠潴留、高雄激素血症和多毛,血睾酮、去氢异雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)和去氢异雄酮硫酸盐(dehydroepiandrosterone sulfate,DHEAS)升高,而睾酮结合蛋白(性激素结合球蛋白)降低。男性患者表现为性欲减退、阳痿、不育及精子数目减少。胡须稀疏,生长缓慢,阴毛稀少,睾丸松软。男性青少年患者青春期发育及生长发育停止。有些患者出现肥胖及水肿。慢性高PRL血症与多种疾病相关,长期高PRL血症可致低骨量与骨质疏松。

流行病学资料表明,慢性高PRL血症是乳腺癌和前列腺癌的高危因素。而局部组织产生的PRL具有极强的促肿瘤生长作用,PRL受体的多态性或活化性突变与乳腺癌有关。

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