GnRH受体失活（功能丧失）性突变引起的GnRH不敏感综合征（GnRH insensitivity sundrome）又称为GnRH抵抗综合征（GnRH resistance syndrome）。该综合征是低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotropic hypogonadism，HH）的一个重要组成部分。HH可分为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）和家族性低促性腺激素性性腺功能减退症（familial hypogonadotropic hypogonadism，FHH）。在FHH患者中，5%～10%的病例是由于GnRH受体基因失活性突变所致，男女均可发病，以女性较多见。遗传方式主要为常染色体隐性遗传，但也可散发或以其他方式遗传，自然发生的GnRH受体基因突变少见。
GnRH受体突变导致HH
GnRH受体基因突变并非少见，发病具有家族聚集倾向，但亦可散发。突变的位点遍及受体蛋白的所有肽段。失活性突变的位点主要有：E90K（位于第2穿膜区，纯合子错义突变）、Q106R、A129D、R139H、S140Y、C200Y、S217R、R262Q、L266R、P272L、C279Y和L314X（杂合子）等。已经阐明，人类GnRH受体基因的16个突变可导致HH（N10K、T32I、E90K、Q106R、A129D、R139H、S168R、A171T、C200Y、S217R、R262Q、L266R、C279Y、Y284C、L314X和内含子1与外显子2结合剪切点突变）。最近又有两个人类GnRH受体基因突变已被证明可引起HH，分别是氮末端的Q11K（+N10K）和TMD7的P320L。
发病与GnRH受体功能或结构异常有关。GnRH受体基因突变可导致受体分子功能异常和（或）结构改变，从而改变受体的功能特性，如与配体的结合、与细胞内效应器的耦联和细胞内信号的传输，表现为垂体促性腺细胞既不与GnRH结合，对GnRH刺激也无反应。由人类GnHR受体基因突变引起的GnRH抵抗可有特殊的表现形式（常染色体隐性遗传性HH）。临床上也存在继发性GnRH抵抗现象。例如，多囊卵巢患者对GnRH的敏感性降低，GnRH脉冲分泌不足。
性腺功能减退和不育是男女性患者的共同表现
临床表现不均一，轻重不等，临床表现及生化表型谱极广泛，GnHR受体基因突变引起的性腺功能减退可为完全性或部分性，受累家族成员分子改变相同而表型可不同，绝大多数患者的性腺功能均减退且无生育力 。但Dewailly等报道GnRH受体基因Q106R纯合子突变患者在停用避孕药后自发性怀孕。
- 男性：由于性激素分泌减少，可表现为身材较高（骨骺融合延迟），阴毛稀少，阴茎较小，睾丸容积小（≤4.0ml，阴囊内），阴囊无皱嵴，色素沉着不明显，精液检查无精子，睾丸病理检查仅可见早期的精原细胞，核型46，XY。血浆FSH 和LH以及睾酮和抑制素B均降低，对HCG有睾酮升高反应，而对GnRH兴奋试验无反应。
- 女性：女性患者多表现为原发性闭经，可有青春期乳腺发育，阴毛、乳腺和外生殖器有如正常人，子宫正常或缩小，卵巢小，无卵泡发育，雌二醇降低，FSH正常，对HCG有雌二醇升高反应。
根据GnRH刺激无反应确立诊断
本综合征的诊断依据是：
- 性腺功能减低的临床表现。
- 男性外生殖器和第二性征发育差，女性可有正常发育，但卵巢小，原发性闭经。
- 男性血FSH、LH、睾酮均低；女性FSH正常，LH和雌二醇降低。
- 对HCG有睾酮和雌二醇升高反应，而对GnRH刺激无反应。
- DNA测序和转染实验可证明突变的位点和性质。
排除LH/FSH不敏感综合征/低促性腺激素性性腺功能减退症/高PRL血症
LH/FSH不敏感综合征
GnRH不敏感综合征应与LH或FSH不敏感综合征鉴别（下表1）。例如，LH受体基因突变（如I625K、A593P、S616Y等）亦引起睾丸Leydig细胞增生不良症和男性性腺功能减退症，但血LH和FSH升高，而GnRH受体基因突变者的血LH和FSH降低，两者易于鉴别。给予HCG15U/kg静注后2小时，如睾酮＞170ng/dl可从HH中鉴别出体质性青春期发育延迟。
GnRH不敏感综合征与LH和FSH不敏感综合征的鉴别
注：GnRH：促性腺激素释放激素；HMG：妇女绝经后促性腺激素；N：正常；↓：下降；↑：升高；PCOS：多囊卵巢综合征；HH：低促性腺激素性性腺功能减退症
低促性腺激素性性腺功能减退症
GnRH不敏感综合征还应与由下丘脑或垂体器质性疾病引起的低促性腺激素性性腺功能减退症进行鉴别。GnRH兴奋试验对鉴别有帮助。本综合征患者对注射GnRH无FSH和LH升高反应；而由下丘脑器质性疾病引起者则有反应。垂体器质性疾病引起者对GnRH兴奋也可无反应，但常有腺垂体的其他激素缺乏。
PRL瘤与高PRL血症
对GnRH有抵抗，临床上也表现为闭经、不育和性腺功能低下，应与GnRH不敏感综合征鉴别。但高PRL血症有血浆PRL增高，溴隐亭治疗有效。
