甲状腺激素(thyroid hormone,TH)包括T4和T3

甲状腺功能的独特性在于它能生成过氧化氢(hydrogen peroxide,H2O2),为TH的合成提供条件。生成的H2O2是双向氧化酶-2(dual oxidase-2,DUOX2)作用的结果。还原型烟酰胺腺嘌呤-二核苷酸磷酸(reduced form of nicotinamideadenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶4(NOX4)属于细胞内反应性氧族(reactive oxygen species,ROS)的来源之一,而DUOX却是一些甲状腺疾病的可能病因。有些甲状腺疾病与甲状腺内的H2O2生成异常有关。DUOX分子含有过氧化酶样或NADPH氧化酶样结构域,而甲状腺的DUOX1与前者的序列同源性高达83%。由于甲状腺还含有其他强抗氧化剂,正常情况下可防止发生自身免疫反应。但因为某些原因使该平衡打破,则导致甲状腺自身免疫反应。DUOX2 和DUOXA2突变时,甲状腺所产生的H2O2不足,引起T3/T4合成障碍,这是新近认识的甲减病因之一。此外,当碘摄入过多时,因碘诱导H2O2 或其他ROS而发生自身免疫性甲状腺炎[1]。

活性碘与酪氨酸结合形成碘酪氨酸

碘化物进入甲状腺滤泡细胞后,被甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)迅速氧化为活性碘元素(I0),TPO的底物H2O2可能由NADPH提供。这一步骤即甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)的碘化反应,在过氧化物酶的催化下进行。Tg上的酪氨酸碘化反应在甲状腺滤泡细胞顶端表面进行。酪氨酸碘化形成二碘酪氨酸(diiodotyrosine,DIT)或单碘酪氨酸(monoiodotyrosine,MIT),主要与Tg的主体构象及甲状腺功能状况有关。

T3/T4以碘化Tg形式储存于滤泡腔内

合成的TH以Tg形式储存于甲状腺滤泡腔内,这是内分泌腺中激素储存于分泌激素的细胞外的唯一现象。此可能有利于机体储存更多的TH供缺碘时需要。

TH分泌的前提是先将Tg从滤泡腔中转运到滤泡细胞内。在蛋白水解酶的作用下,释放T3和T4。被水解的少量MIT、DIT及未被水解的微量Tg可进入血液循环。其中Tg在甲状腺的变化过程是:

  1. 滤泡细胞顶部形成伪足伸入滤泡腔胶质中;
  2. 以巨吞饮(macropinocytosis)形式将胶质吞饮至滤泡细胞内;
  3. 进入滤泡细胞内的胶质滴被胞膜包裹;
  4. 溶酶体移至细胞顶部并微吞饮(micropinocytosis)胶质滴,形成吞噬溶酶体复合体(phagolysosomes);
  5. 复合体内的蛋白水解酶水解Tg并释放T3、T4
  6. T3、T4扩散到细胞外液并进入循环血液。

其中释放的MIT和DIT在脱碘酶的作用下释出无机碘,后者可重新碘化Tg上的酪氨酸或扩散至血液中。

T4全部由甲状腺分泌而T3来源于甲状腺和甲状腺外组织的脱碘反应

T4全部由甲状腺分泌,而仅20% 的T3直接来源于甲状腺,其余80%来源于甲状腺外组织的T4脱碘反应。正常情况下,甲状腺除分泌少量T3外,也有部分T4转换为T3。在甲状腺外组织中,T4脱碘反应如发生在外环(酚基环),则生成T3(3,5,3’-T3);如发生在内环(酪氨酰环),则生成反T3 (3,3’,5’-T3,rT3)。T4、T3和rT3的化学结构及其合成过程见下图。

甲状腺激素的化学结构和生物合成

甲状腺激素的化学结构和生物合成

注:(1):MIT:3-碘酪氨酸;(2):DIT:3,5-二碘酪氨酸;(3):T3:3,5,3’-三碘甲腺原氨酸;(4):rT3:3,5’,3’-三碘甲腺原氨酸;(5):T4:3,5,3’,5’-四碘甲腺原氨酸;(6)与(7):MIT和DIT的碘化过程;(8):T4的合成过程;(9):T3的合成过程

TH转运蛋白调节甲状腺功能

甲状腺激素转运蛋白(transthyretin)的功能是:①合理分布TH:TH转运蛋白是3种TH结合蛋白之一。TH转运蛋白维持血-脑T4浓度,脑脊液中的TH转运蛋白主要来源于脉络丛上皮细胞。血液中的游离T3/T4进入脑组织,在脑细胞内转化为T3。同时,TTT的N-末端结构是影响TH分布的主要因素。②TH转运蛋白作为血浆蛋白酶而影响TH活性:近年发现,TH转运蛋白具有蛋白溶酶活性,血液中具有蛋白溶酶活性的天然物质包括淀粉蛋白-β(amyloid-β)、载脂蛋白A1和酰化神经肽Y。老年性痴呆患者的老年斑、血液和脑脊液中存在其可溶性组分,防治淀粉样变性的方法之一是结合不可溶性淀粉蛋白。生理情况下,1%~2%的血浆TTT与高密度脂蛋白结合,这些TH转运蛋白具有糜蛋白酶活性;③TH转运蛋白作为抗细胞凋亡剂:除肝脏和脉络膜上皮细胞外,胰岛α细胞和β细胞也合成TH转运蛋白,并且TH转运蛋白4聚体具有保护β细胞作用。如果TH转运蛋白不能由单聚体转变为4聚体,则导致β细胞衰竭/破坏,并进而形成1型糖尿病。

有机阴离子转运多肽(organic-anion-transporting polypeptide,Oatp)和单羧酸盐转运体(monocarboxylate transporter,MCT)是血-脑屏障的转运蛋白。TH的跨细胞转运和代谢是一个复杂的生化过程。近年来,有关TH的跨细胞转运和T3的细胞内结合取得了重要进展。长期以来,人们认为TH的代谢和生物作用需要先进入靶细胞内,这是细胞主动摄取并依赖于转运蛋白的生化过程。有机阴离子转运多肽1C1(Oatp1C1)具有底物依赖性和相互竞争特点,其缺陷引起ADH(Allan-Herndon-Dudley)综合征与脑细胞发育障碍。OATP1C1是T4的特异性转运体,属于有机阴离子转运体家族成员,广泛表达于脑组织毛细血管,是T4通过血-脑屏障的关键转运体。另一方面,鉴定了单羧酸盐转运体8(MCT8)、MCT10和L-氨基酸转运体(L-aminoacid transporter,LATs),后者主要由血-脑屏障细胞分泌而前两者可在许多组织中表达。MCT8突变导致精神运动性障碍(psychomotor retardation)及血清T3升高。MCT8是脑组织转运TH的主要载体,脑、心、肾、肝和骨骼肌都能表达,促进T3、T4、rT3和T2的跨细胞转运。此外,TH进入细胞内需要脱碘酶的参与。

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