甲状腺激素的作用机制

甲状腺激素（TH）几乎作用于机体的所有器官和组织，对生长、发育、代谢、生殖和组织分化等各种功能均有影响。TH的作用主要是T₃同受体以及其他相关蛋白质相互作用后，调控靶基因转录和蛋白质表达而实现的。

T₃受体分为数种亚型和次亚型

T₃受体（T₃R）在胞质中合成后，转移到细胞核，以单体、同二聚体或异二聚体形式与靶基因结合。T₃R属于类固醇激素/TH受体超级家族。这个超级家族包括雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素、盐皮质激素和维生素D等受体成员。其共同特点是：①有识别特异DNA顺序的能力；②有核内的作用部位；③调节靶基因转录。T₃R基因位于人类第17号和第3号染色体，分α和β两种亚型。

T₃受体可分为3个区域：①羧基端区，即配体结合区；②DNA结合区；③氨基端区。其功能尚未完全明了。DNA结合区由69个氨基酸残基组成。T₃R基因α和β编码3种受体亚型和两种受体变体。T₃受体的亚型特征见下表。

T₃R可分为数种亚型，如T₃Rα₁（48kD蛋白）、T₃Rα₂（58kD蛋白）、T₃Rβ₁（55kD、52kD蛋白与45kD蛋白）和T₃Rβ₂（58kD蛋白）等数种。T₃Rα₂ mRNA还有5.7kb和3.2kb两种次亚型，而T₃Rβ₂ mRNA具有6.6kb、5.2kb、2.5kb和2.4kb多种次亚型。4种亚型在不同组织的分布有一定差异。T₃Rα₁、T₃Rα₂ 和T₃Rβ₁ mRNA在几乎所有的组织都有表达，T₃Rα₁主要在心肌、脑、肾和骨骼肌中表达；T₃Rα₂表达以胎盘和肺组织为主；T₃Rβ₁主要分布于肝脏、胎盘和肺，心肌和骨骼肌还表达55kD的T₃Rβ₁，而高浓度的T₃Rβ₂ mRNA仅见于腺垂体，新近在下丘脑、弓状核、海马回及纹状体也发现少量表达。TH的核受体分为α和β两种（α₁、β₁、β₂和β₃），其转录活性受T₃和TH反应元件、核调节蛋白辅因子（nuclear coregulatory proteins）和受体亚型的调节。缺乏T₃时，辅因子抑制TH转运；存在T₃时，辅因子激活T₃的转录过程。T₃Rβ基因突变引起TH抵抗综合征。此外，在动物模型中发现，T₃Rβ突变的后果远比TH抵抗严重，因为可同时出现甲状腺癌、垂体瘤、肢体短小畸形和其他代谢异常。

TH的非基因组途径为细胞膜整合素（integrin）αβ3-ERK1/2-离子通道，如Na⁺/K⁺交换子或其他细胞质信号分子。因此，TH可通过这些非基因组途径促进肿瘤形成、生长和血管生成。T₃和二碘甲腺酪氨酸促进线粒体能量代谢。此外，T₄和rT₃可促进神经元细胞和神经节细胞移行（T₃无此作用），故是脑发育的关键因素。

T₃R识别并与其高亲和力结合的DNA特异性核苷酸片段称为TH反应元件（thyroid hormone response element，TRE）。TRE常位于靶基因转录起始部上游，接近启动子，偶见于其他部位。TRE的顺序和位置变化决定了T₃介导的基因表达量。此外，受体的浓度、配基的可用性、DNA甲基化程度等均可影响T₃对靶基因表达的调节。典型的TRE序列的半位子为6个核苷酸构成的6聚体回文顺序（TRE pal）。此外，尚有直接重复序列（TRE DR+4）、六聚体插入序列（TRE inv+6）、负性作用TRE（TRE DR+2或TRE DR+0）等。

许多因素干扰T₃和T₃受体活性

许多化学物质、细胞因子和药物均可干扰T₃的生物作用，它们作用的部位各不相同，但以T₃R后水平为多。T₃R在胞质合成后，转移到细胞核，以同二聚体、异二聚体或单体等形式与靶基因TRE结合，而不是像其他类固醇激素受体那样，以激素-受体复合物形式进入细胞核。在结合过程中，尚需与受体辅助蛋白（TRAP）作用。与野生型T₃R不同，突变型T₃R（T₃Rβ）以“优势负性抑制（dominant negative inhibition）”方式发生作用。突变型受体与DNA结合前，先与受体辅助蛋白形成异二聚体，后者与野生型受体复合物竞争DNA结合部位，使T₃不能发挥生理作用。在已知的α和β两类T₃R中，突变型T₃受体对它们的优势负性抑制是不同的，可能因此而表现出T₃抵抗综合征的不同组织特异性。在T₃R的各亚型中，α₁、β₁和β₂亚型受体结合区与DNA结合区大致相同，但β₂亚型T₃R在活化反应元件方面不依赖于T₃的作用下，与同激活物CBP、SRC-1及pCIP等结合。

核受体（包括T₃R）的作用部位可能在增强子或与增强子转录有关的调节段，作用时尚需调节蛋白参与。共激活物（coactivators）使组蛋白乙酰化后，启动基因转录；共抑制物（corepressors）在无配基（激素）或激素拮抗物时发挥作用，通过去乙酰化作用而稳定染色质。核染色质经过重建（remodeling）机制而恢复激素的作用前状态。现在，已经人工合成了选择性T₃受体调节剂（selective T₃ receptor modulator，STRM）可阻断T₃的作用，其优点是明显降低体重和血胆固醇，而对心率和交感神经无兴奋作用。在甲亢治疗中，STRM的特点是在垂体TSH细胞水平阻断T₃的作用。T₃作用的分子过程和分子原理见下图。

T₃的作用原理