甲状腺激素（TH）的生物学作用至少包括了6个单独的步骤，其中有3个步骤与甲状腺激素不敏感有关。首先被临床认识的是T3β受体突变，目前已经有1000例以上的报道，来源于300多个家系，占甲状腺激素不敏感综合征的85%左右；少数甲状腺激素不敏感综合征是甲状腺激素的细胞膜转运蛋白MCT8突变或甲状腺激素的细胞内代谢因子SECISBP2（一种合成含硒）突变所致。
由于不敏感的组织细胞不同、缺陷严重程度和代偿的程度不同，甲状腺激素不敏感综合征（thyroid hormone insensitivity syndrome）的临床表现极不均一，可从无任何症状到症状极为严重。本综合征有家族发病倾向，少数为散发性。发病年龄多从婴儿期开始，但症状轻者也有到老年始获诊断者。有些病例表现为甲亢或甲减，故常被误诊，甚至采取不适当的治疗措施。目前，已报道的甲状腺激素不敏感综合征病例有600余例，鉴定出的甲状腺激素受体（T3R）基因突变点有100多个。
T3受体突变导致甲状腺激素抵抗
T3R有T3Rα和T3Rβ两种异构体，T3Rα有T3Rα1和T3Rα2两种亚型，T3Rβ有T3Rβ1和T3Rβ2两种亚型，4种亚型在不同组织的分布、性质、作用均有一定差异。T3Rα1、T3Rα2和T3Rβ1mRNA在所有的组织都能表达，而高浓度的T3Rβ2mRNA只在腺垂体TSH分泌细胞中表达。T3Rα2不能与T3高亲和力结合。患者的T3R基因的两个等位基因中有一个异常，突变可为家族性或散发性，散发性病例的病因可能还有其他因素的参与。
突变型T3受体
一般为常染色体显性或隐性遗传；偶尔，胚胎早期的嵌合性突变仅发生于某些组织的某些细胞系。T3R基因突变可导致T3R结构和功能异常，引起甲状腺激素的作用障碍。目前报道的T3R基因突变以点突变最多，集中在T3Rβ亚基的激素结合区，如A229T、M305T、A312T、R315C、R315H、D317H、G327R、L330S、R333W、Q335H、R338L、R338W、G340N、G340R、G342E、G342Q、G345S、T426I、R429Q、R433H、S437G、M437V、K438E、L445H、P446I、F448T、F448S、P453S、F454C和M928L等。T3Rβ亚基突变后，耳蜗组织表达的T3Rα1不能代偿T3Rβ的生理作用，从而导致耳聋。DFNB4基因突变引起常染色体隐性遗传性非Pendred综合征性耳聋（感觉神经性失听），与pendred基因都定位于7q，说明内耳的发育与T3R功能有密切联系。
突变型T3R基因所表达的T3R功能异常，对T3的亲和力降低。突变型T3R不能或减少与T3的结合或不能形成二聚体，因此与DNA结合减少。另外，突变型T3R还可与野生型T3R竞争T3结合位点而抑制野生型T3R的功能，或与野生型或突变型T3R分别形成异二聚体和同二聚体，从而减少了与DNA的结合。根据对患者T3Rβ基因的分析，患者两个T3Rβ等位基因中的一个有突变，另一个正常。
突变型T3受体作用机制
当两个等位基因都存在突变（或丢失）时，突变的T3R不能正常地执行其功能，通常以优势负性作用（dominant negative effects）方式起作用。在这种方式下，即使存在正常的受体，甲状腺激素的生物作用也是下降的。但突变的T3R仍能与一个正常的T3R以同二聚体结合到T3R反应元件（TRE）上，这一复合物还能吸引辅抑制子，但因T3不能与其结合，故在TRE区域上仍存在一个稳定的非活化复合物。当残余的T3被结合后，同二聚体解离，突变型T3R与视黄酸样X受体（retinoid X receptor，RXR）或其他辅助因子结合。在这种情况下，突变受体发生异二聚化，然后与TRE结合，但是阻断了含有辅活化子的异二聚体的正常T3R进入其内，从而导致基因的失活。因此，最常发生的变化是激素结合反应丧失，T3不能与T3R结合，T3R不能释放辅抑制子，基因无法被激活。虽然有些突变型T3R还能结合T3，但T3R释放辅抑制子的速度缓慢。此外，还有人提出一种机制是由于突变型T3R分子形成异二聚体并返回到TRE上，但不能吸引辅活化子，因而靶基因处于不表达状态；或者，因T3R突变，选择性地抑制了β2二聚体的功能。
临床表现
症状不一致与不同组织的T3受体亚型及辅抑制子/辅激活子的活性差异有关。有人认为，全身性和部分性T3R缺陷可能是同一基因病谱中的两种不同表现，症状多样化的原因是由于各组织中的T3R表达水平不同；当然，症状的不一致也与不同组织的T3R亚型分布不同有关。例如，心脏富含T3Rα，由于T3R不敏感综合征患者的T3Rα正常，但血清FT3升高，加上特定组织中的辅抑制子/辅激活子的活性存在差异，所以同样的突变在同一个家庭中被诊断为部分性甲状腺激素不敏感，而在另一个家庭中却表现为全身性甲状腺激素不敏感，甚至两种类型可同时出现在同一家族中。
全身性甲状腺激素抵抗（generalized resistance of thyroid hormones，GR甲状腺激素）多为常染色体显性遗传，其病因与人C-erbAβ基因（编码T3Rβ亚基）有关（位于第3号染色体上）。
其他基因突变导致甲状腺激素抵抗
有些甲状腺激素不敏感综合征并无T3Rα或T3Rβ基因序列突变。在65个甲状腺激素不敏感综合征家族中，有6个家族的T3Rβ1 和T3Rβ2均无异常，但这些患者的临床表现与一般T3Rβ突变者相似。进一步研究发现，这些患者是由于辅激活子（coactivator，如NcoA-1或NcoA-3），或辅抑制子（corepressors，如NcoR、SMRT等），或辅调节子（coregulator，如RXRr等）的突变或其他因子的突变所致。
此外，少数甲状腺激素不敏感综合征是甲状腺激素的细胞膜转运蛋白MCT8突变（mutations in the cell-membrane transporter 8）所致，患者伴有严重的精神运动障碍，目前的病例大约来源于20多个家系的100多个男性患儿。此外，目前有4例患者是由于甲状腺激素的细胞内代谢因子SECISBP2（含硒）突变所致，来源于2个家系；SECISBP2是合成含硒蛋白（selenoproteins，如脱碘酶）的必需因子。此外，有的患者T3R结合T3最大容量可减少到只有正常人的10%～65%。胱氨酸血症可引起继发性垂体型甲状腺激素不敏感综合征，而个别病例的病因仍未明了。
