非甲状腺病态综合征（低T3、NTIS）发病机制与诊断依据

在饥饿或某些疾病时，血清TH水平出现变化。疾病程度较轻时，只涉及血清T₃的降低；当进一步加重恶化时，T₃、T₄都降低，称为非甲状腺病态综合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）、正常甲状腺功能性病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）、低T₃综合征（low T₃ syndrome）或低T₃/ T₄综合征（low T₃/T₄ syndrome）。近年来，一般称此种临床状态为NTIS，因为它突出了甲状腺无器质性病变的重要特征，NTIS有多种类型，其中以血清T₃降低、而T₄和TSH可正常或降低为多见。

NTIS是神经内分泌系统对疾病适应反应的一部分表现或严重疾病的结果，在临床上相当常见。NTIS的变化范围大，且易受药物和疾病本身等因素的干扰，常造成诊断和治疗上的困难。NTIS包括以下几种临床情况：①低T₃综合征；②低T₃/T₄综合征；③高T₄综合征；④低TSH/T₃/T₄综合征；⑤TH分泌和合成的其他异常。Torre等报道，老年患者的甲状腺功能异常占12.6%，其中甲减占45%，甲亢占15.6%，低T₃综合征占39.4%。各种重症疾病或消耗性疾病亦使血TT₄降低（低T₃/T₄综合征），占ICU患者的30%～50%；高T₄综合征约占1%。

应激代偿反应引起NTIS

引起NTIS的疾病和原因很多（下表），临床上以老年人、营养不良、急慢性感染、肝硬化、糖尿病、尿毒症、神经性厌食、外科手术后、重症创伤、麻醉、中毒等常见。其发病机制未明。近年来对NTIS的发生机制有了深入了解。许多疾病可诱发下丘脑性甲减。例如营养不良时，因为瘦素对下丘脑的作用减弱而引起局部脱碘酶2和3表达，并进而使局部的T₃生成增多，TRH分泌减少，但血清T₃和T₄的下降与此无关，后者主要是Ⅰ型脱碘酶活性下降所致。另一方面，NTIS时的TH转运体表达上调。

非甲状腺性病态综合征的病因

5′-单脱碘酶活性降低和TH代谢障碍引起NTIS

饥饿、手术应激、应用糖皮质激素、糖尿病、严重感染等都可减弱1型脱碘酶的活性。类似的情况尚见于胎儿、新生儿、老年人、营养不良、肝肾功能不全、使用抗甲状腺药物、普萘洛尔、碘剂等，出现“低T₃综合征”。导致NTIS血清T₃、T₄、rT₃及TSH变化的因素见下表，一般认为与以下几种因素有关。

引起非甲状腺性病态综合征甲状腺轴激素变化的主要因素

注：MDI：单脱碘酶；CMPF：3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸；FFA：非酯化脂肪酸；TBG：甲状腺结合球蛋白

1. 5′-单脱碘酶活性降低：一些药物如糖皮质激素、普萘洛尔、胺碘酮可抑制5′-单脱碘酶活性。细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等亦可抑制其活性。NTIS患者血清中含有5′-单脱碘酶抑制物，使T₄向T₃的转化障碍，T₃生成率（PR-T₃）下降；rT₃清除延迟，而每日rT₃的生成率（PR-rT₃）正常，故血rT₃升高。
2. TH代谢障碍：用示踪物做TH的合成、分泌与代谢研究发现，TH由高特异性、高亲和性和低结合力的TH转运体（52～62kD）携带而进入靶细胞；除垂体组织外，其他组织转运每一种TH的TH转运体都是专一的，但都依赖于细胞的能量供应（如细胞膜内外的钠离子梯度）。在急性疾病情况下，将T₄转运进入T₃生成细胞的能力下降，因而使血清T₃浓度降低，导致低T₃综合征。
3. 组织摄取TH受抑制：NTIS患者血中胆红素和非酯化脂肪酸（FFA）常增加，这些物质使肝脏摄取T₄减少，但不影响TSH的分泌。此外，空腹时，肝细胞的ATP生成减少也可使T₃和T₄的摄取和外周组织的T₃生成下降。
4. T₄与血白蛋白结合受抑制：呋塞米、NSAID等可抑制T₄ 与结合蛋白（TBG、前白蛋白、白蛋白）结合，因此血TT₄下降，但FT₄仍正常。
5. 下丘脑-垂体-甲状腺轴功能改变：饥饿时，下丘脑室旁核的TRH mRNA生成减少，TSH的夜间脉冲释放减少，甚至血清TSH下降。予以TRH治疗可使血TSH增加。
6. 细胞因子的作用：IL-1、IL-6、TNFα及IFN-γ抑制TSH、Tg、T₃和TBG的合成与分泌，并下调5’-单脱碘酶mRNA及T₃核受体的表达。注射TNFα、IFN-γ或IL-6在几小时内会造成血T₃降低，rT₃上升，TSH下降，但TT₄及FT₄无明显变化。细胞因子和免疫因子对TH合成与分泌的影响可以是原发因素，也可能是其他病理生理过程的继发性反应。

临床存在NTIS的多种类型

NTIS时血T₃降低，血TSH正常或降低，甲状腺功能被抑制。一些资料提示NTIS时TSH的合成、分泌、调节及其作用均有异常。当NTIS恢复时，血TSH暂时增加说明在NTIS 时TSH是受抑制的。这和NTIS时处于应激状态，伴皮质醇和儿茶酚胺升高及热能耗竭有关，可以认为是机体的一种保护性反应。

下丘脑的TRH主要受T₃/T₄的调节，其调节方式是T₃β2受体和磷酸化的cAMP反应元件结合蛋白（phosphorylated form of cyclic adenosine 5'-monophosphate response element binding protein，CREB）与TRH基因结合位点的竞争。NTIS时，虽然血T₃降低，但因下丘脑的TRH神经元表达的TRH因CREB 的竞争和其他调节因子（regulatory factors）的作用而下调，故引起TSH降低。这些调节因子包括由弓状核（arcuate nucleus）分泌的黑色素刺激素α（αMSH）、可卡因或苯丙胺调节性转录因子（cocaine-and amphetamine-regulated transcript，CART）、agouti-相关蛋白（agouti-related protein，AGRP）及神经肽Y（NPY）。

NTIS时，甲状腺功能改变有如下解释：①血TH低下时间短而不严重；②临床轻度甲减诊断不敏感；③机体组织对T₃敏感性增加；④机体存在T₃以外的活性TH（硫酸-T₃）；⑤低T₃血症对TSH的影响减少；⑥NTIS时T₃受体数量及亲和力增加。

低T₃综合征

是NTIS的最常见类型。在急性病变后2～24小时就可出现血T₃下降，rT₃升高。在中等严重病情的患者中，血TT₄在正常范围内。由于蛋白与激素的结合降低对T₄的影响甚于T₃，故FT₄的比例或FT₄常增加。血TSH及其对TRH的反应一般正常。低T₃综合征时的血TSH的诊断意义不同于甲亢和甲减，NTIS的血TSH波动范围可达0.2～10mU/L，因此必须结合T₃和T₄测定来综合判断。若存在上述引起低T₃综合征的原发病因，血TT₃降低，FT₃正常或降低、血清rT₃升高，血清TSH和TT₄正常，FT₄增高或正常，游离T₄指数增加，一般可诊断低T₃综合征。

低T₃/T₄综合征

血TSH反映低T₄综合征的病情。患者血清T₃和T₄均降低，FT₃、FT₄和TSH正常或降低。部分患者血TBG减少，蛋白与T₃、T₄的结合降低明显；部分病情严重者血TSH明显降低，TSH对TRH的反应迟钝。血TT₄、FT₄和TSH降低提示腺垂体功能被抑制，可能与IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、INF-α等对垂体的作用有关。虽然血T₄减少，但因疾病严重时其降解减弱，血rT3仍然升高。基础疾病好转后，TSH可升高，直至T₄和T₃血浓度恢复正常。血清T₄降低的幅度与患者预后有关。若患者存在严重的消耗性疾病（如肝硬化、肾功能不全、烧伤、重症感染、长期饥饿、神经性厌食、重大手术后、恶性肿瘤等），血TT₃、TT₄、FT₃均降低，FT₄正常或降低。血TSH正常或正常低值，rT₃正常或升高，TBG正常或正常低值，TRH兴奋试验正常或呈反应迟钝，可诊断为低T₃/T₄综合征。

高T₄综合征

常见于重症肝胆疾病，此时血FT₄和TT₃可能正常，FT₃正常低值或降低，血清rT₃升高。用胺碘酮治疗或用含碘口服胆囊造影剂者，血清FT₄常升高，这些药物降低肝脏摄取T₄并降低T₄向T₃转化，在自主性甲状腺结节患者中可诱发甲亢。一般剂量的口服胆囊造影剂对T₄的影响不足24小时。血清TT₄和FT₄升高的NTIS患者（尤其是服用碘剂者）应仔细检查有无甲亢。因为药物或疾病本身对周围T₄向T₃转化有影响，血清T₃正常或降低，但在疾病过程中TT₄可突然升高。有些患者在疾病的急性期，血TT₄升高，FT₄升高或正常，TT₃正常，FT₃正常低值或低于正常，血清rT₃升高应疑为高T₄综合征（在老年女性患者中较常见，大多有服用含碘药物病史），但应注意与T₄型甲亢相鉴别。

低TSH/T₄/T₃综合征

无论是何种类型的NTIS都只在非甲状腺疾病严重时发生，一般当系统性疾病控制后自然消失。慢性重症疾病时，NTIS的持续时间可能很长。急性重症疾病时，NTIS（特别是血T₄降低和rT₃升高的幅度）对疾病的预后判断有重要价值。在NTIS中，血T₄或T₃低下预示肝硬化、晚期充血性心力衰竭及其他严重的全身性疾病的死亡率增加。而血T₄低下同时伴显著降低的血T₃患者预后最差。血T₄＜38.7nmol/L的患者死亡率达68%～84%。多数重度低T₄综合征者于2周内死亡（70%），若T₄＜25.8nmol/L，1个月内全部死亡。

NTIS与原发性甲减/继发性甲减/亚临床甲亢/药物作用鉴别

血TSH降低的鉴别

NTIS的最重要特点是血清TSH降低，因而NTIS的鉴别其实就是低TSH血症的鉴别，在临床上，遇到TSH降低时，不能仅根据下丘脑-垂体-甲状腺的长负反馈原理而武断为甲亢或NTIS，仅仅在该两种情况之间进行鉴别，因为许多临床情况和药物均可导致血清TSH降低（图3-13-24），如中枢性甲减、甲状腺炎、TSH非平衡状态、药物、HCG升高等，甚至偶尔亦见于正常人。

血清TSH降低的鉴别诊断

注：TSH非平衡状态：disequilibrium state of TSH；NTIS：非甲状腺病态综合征，（nonthyroidal illness syndrome）；HCG：绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin）；GD：Graves病（Graves disease）：异源性甲亢：ectopic thyroidism

与原发性或继发性甲减的鉴别

在NTIS中，T₃、T₄异常的严重性预示着患者的预后。血清T₃低下预示肝硬化、晚期充血性心衰及其他严重的全身性疾病的死亡率增加（血T₄低下的意义相同）。而血清T₄降低同时伴随显著降低的血T₃的患者预后最差。

NTIS患者的甲状腺疾病诊断有一定困难，这时的甲亢患者血TT₄和TT₃可能正常，然而血FT₄和FT₃仍有诊断价值。甲亢时血TSH多不可测得（＜0.10mU/L）。但在NTIS中仅7%以下的患者TSH不可测得（常见于多巴胺和糖皮质激素治疗患者）。在NTIS中，临床型甲减也难以诊断。如果TSH在25～30mU/L以上极可能为原发性甲减，约12%的NTIS患者TSH在正常以上，不足3%NTIS患者的TSH在20mU/L以上。未用抑制TSH分泌药物的NTIS患者，血FT₄降低强烈提示为甲减，但rT₃对甲减诊断无帮助。继发性甲减的血TSH可能降低、正常或轻度升高。如果NTIS患者无垂体或下丘脑疾病，血皮质醇常正常或升高，而血PRL和促性腺激素正常。相反，如果血皮质醇、促性腺激素降低而PRL升高则支持中枢性（垂体或下丘脑性）损伤。NTIS患者的甲状腺疾病诊断最好在急性恢复后进行。

亚临床T₄型甲亢

多数甲亢患者虽然血清T₃和T₄均增高，但血T₃增高较T₄明显。提示甲亢时甲状腺释放较多T₃及末梢组织将T₄转化为T₃增加。T₄型甲亢是指血清T₄有较明显增高，而血T₃大致正常为特点的一种甲亢类型，主要见于既往过多暴露于碘的老年人。若无过量碘摄入史，多提示外周组织T₄转化为T₃受抑制，而高T₄综合征时血rT₃升高，TSH正常可资鉴别。