甲状旁腺素的作用机制与功能解读

甲状旁腺素的生物学作用通过活化两个主要的信号转导途径完成，即由腺苷环化酶、cAMP和蛋白激酶A组成的途径以及由磷脂酶C、二酰基甘油和蛋白激酶C组成的途径。甲状旁腺素的靶器官主要为骨与肾。甲状旁腺素对乳腺、唾液腺等也有一定作用。甲状旁腺素激活细胞膜上的腺苷环化酶系统，催化细胞质内ATP转化成cAMP。甲状旁腺素还提高细胞质内焦磷酸盐（pyrophosphate）浓度，前者促使线粒体内贮存甚多的Ca²⁺释出，后者改变细胞膜的通透性，促使细胞外Ca²⁺进入细胞质。两者共同提高胞质Ca²⁺浓度，促发细胞的生理效应。不同组织产生的生理效应不尽相同，骨细胞（osteocytes）胞质内Ca²⁺浓度达到一定水平后，细胞膜上Ca²⁺依赖性ATP酶被激活，推动膜上钙泵，把胞质内Ca²⁺运输到细胞外液，以提高局部细胞外液或血液循环钙浓度，完成钙的转运。细胞内高浓度的Ca²⁺激活磷酸二酯酶（phosphodiesterase），后者加速cAMP水解，终止细胞内Ca²⁺浓度继续上升。另一方面，血液循环Ca²⁺浓度超过正常时，反馈地抑制甲状旁腺素分泌。这样，通过甲状旁腺素对骨与肾的作用，调节钙的代谢。

钙受体是调节细胞内外钙浓度的中心分子

人的钙受体基因定位于3q13.3～q21。钙受体（CaR）是1个含有1078个氨基酸残基的细胞表面蛋白（牛为1085个氨基酸）。主要在甲状旁腺、甲状腺和肾脏细胞表达。在胃肠道、肺、中枢神经系统等处也有一定表达。钙受体有3个功能区，即细胞外N端（含613个氨基酸）、7个穿膜片段和细胞内C端（含222个氨基酸）。

钙受体的细胞外N端可能与钙离子和带负电的门冬氨酸和谷氨酸残基结合有关。而7次穿膜片段所形成的3个细胞外环袢和3个胞质内环袢以及细胞内的C端部分可能是钙受体与G蛋白发生反应的桥梁。钙受体功能缺失突变的杂合子导致家族性低尿钙性高钙血症（familial benign hypocalciuric hypercalcemia，FBHH），而纯合子则表现为新生儿严重甲旁亢（neonate severe hyperparathyroidism，NSHPT）；相反，钙受体的功能获得性突变则可以导致家族性高尿钙性低钙血症（familial hypercalciuric hypocalcemia，常染色体显性散发性甲旁低）。钙受体的功能获得性突变一般都发生在N端。

钙受体在甲状旁腺不但可以感受钙浓度的变化，还对细胞内cAMP的积集、Ca²⁺依赖性K⁺通道活化、PTHmRNA水平、甲状旁腺素分泌等有调节作用。而FBHH的高血钙原因是钙受体对钙离子调节甲状旁腺素的调定点升高所致，新生儿严重甲旁亢（NSHPT）则是调定点升得更高的原因。使甲状旁腺对Ca²⁺表现出“抵抗”。高钙时钙受体活化传递通路，进而抑制甲状旁腺素分泌的机制仍不明了。磷脂酶C、蛋白激酶C以及磷酸酶A₂都有可能参与钙受体的表达调节。

钙受体在甲状腺C细胞中的作用与在甲状旁腺中的作用有明显不同。因为钙升高时是刺激降钙素分泌，而且此时将活化C细胞摄取钙离子，摄钙主要通过电压敏感性Ca²⁺通路。FBHH肾小管对钙和镁的重吸收不受血钙的调节，主要发生于远曲小管并通过细胞途径完成。纯合子的NSHPT则更为明显。另一方面，FBHH的高钙血症进一步导致肾脏浓缩功能下降。在肠道，钙受体参与了胃肠自律性水平的设定。可能通过调节某些肽类物质的释放来完成的。钙受体在中枢神经系统的作用主要发生于海马回和小脑，可能参与了神经元的活性调节。

甲状旁腺素受体途径与Gs蛋白-cAMP耦联

甲状旁腺素发挥作用的第一步是与骨和肾靶细胞特异的膜结合受体结合。受体与GTP-结合蛋白耦联（主要是Gs蛋白）。腺苷环化酶催化cAMP合成，后者通过刺激细胞内关键蛋白的磷酸化介导其作用。甲状旁腺素与特异性受体结合后，主要通过增加细胞内 cAMP浓度而发挥作用。同时也通过IP₃、二酰基甘油、胞质离子钙等途径起作用。活化的受体通过膜上Gq家族（一种通过β或γ亚基兴奋磷脂酶C并且不受百日咳毒素抑制的G蛋白Gq或G11）并在GTP的α亚基协助下，产生类似于Gs的反应过程，使磷脂酶C水解PIP₂，生成IP₃和DAG。甲状旁腺素可以与所有膜Gq家族起反应而导致IP₃升高。

另一方面，活化甲状旁腺素受体的信号通道和生物学作用也可能是由表达的受体密度所决定的。有证据表明，每个细胞表面受体密度约4万个/细胞时，甲状旁腺素所致的cAMP反应最大，而IP₃反应最大时的受体密度为30万个/细胞。大鼠甲状旁腺素受体第78位和111位氨基酸突变使其羧基端与配体的亲和力比野生型受体高很多倍，同时产生更多cAMP，不过其EC₅₀却没有改变。甲状旁腺素与受体结合后，改变了受体穿膜部分的结构，进而带动胞内的3个N端环袢和与G蛋白相连的羧基端尾部的变化。进而活化PLC（磷脂激酶C）或AC（腺苷酸环化酶），使IP₃、DAG或cAMP浓度发生变化，最终发挥生理作用。

经典的受体间“对话”是指与蛋白激酶C（PKC）有关的发生在腺苷环化酶系统和磷脂酶C系统间的一种耦联效应。甲状旁腺素的作用会因为不同条件下PKC作用的不同而被增强或抑制，甚至可以导致细胞表面甲状旁腺素受体位点的变化。

骨骼/肾脏/肠黏膜是甲状旁腺素的主要靶组织

甲状旁腺素对骨的作用

甲状旁腺素对骨的综合作用是释放骨骼钙盐和有机基质，提高细胞外液及血浆钙磷浓度。机体不断进行骨矿物质沉积及释出；甲状旁腺素既促进骨吸收，又促进骨形成。在高浓度的甲状旁腺素作用下，破骨细胞（osteoclasts）活性超过成骨细胞（osteoblasts），导致骨丢失大于骨形成。而在适当浓度的甲状旁腺素作用下，成骨细胞活性超过破骨细胞，骨形成大于骨吸收。甲状旁腺素直接作用于成骨细胞，通过成骨细胞再影响破骨细胞活性，使钙和磷释放入细胞外液。骨的升高血钙作用和肾的降尿钙作用使血清钙升高。骨的升高血磷作用抑制甲状旁腺素的升血钙作用。但是，甲状旁腺素增加尿磷的作用抑制了高血磷倾向。甲状旁腺素促骨转换的作用依赖于活性VD（active VD）。如果缺乏1，25-（OH）₂D，即使有大量甲状旁腺素，骨的吸收和形成能力均下降。

骨组织对甲状旁腺素的反应分为快速效应和慢速效应两种：①快速效应：注射甲状旁腺素后，可在1小时内测出血清Ca²⁺浓度升高，其来源是骨细胞的骨盐溶解释放。②慢速效应：骨细胞恢复活力后，破骨细胞功能被兴奋，细胞数增加，促进骨吸收。骨内膜及骨外膜下出现破骨细胞侵蚀现象，一般在持续静脉注射甲状旁腺素 半小时开始，12～24小时最明显。慢速效应可被蛋白合成抑制剂阻止，甲状旁腺素对破骨细胞的作用是促使细胞内糖原的无氧酵解，产生大量乳酸。甲状旁腺素抑制枸橼酸的氧化及脱羧、枸橼酸聚集。乳酸及枸橼酸扩散出细胞，使其周围pH值降低，加上枸橼酸与骨钙螯合成可溶性复合物，以利骨矿物质溶解释出。

甲状旁腺素的慢速作用表现在以下几个方面：

1. 甲状旁腺素刺激破骨细胞的溶酶体，释放出各种水解酶，分解骨的有机基质，释放钙及磷酸盐，提高血液循环的钙磷水平。
2. 持续大量的甲状旁腺素分泌，促使巨噬细胞转化为破骨细胞，成骨细胞也相应增多，新骨生成，骨转换加快。
3. 超生理量的甲状旁腺素抑制成骨细胞合成胶原及基质，但所形成的骨基质有缺陷，不适合矿物质沉积矿化。成骨细胞数量随破骨细胞的增多而相应增加，形成新骨的体积可超过被破骨细胞吸收的旧骨体积。
4. 甲状旁腺素刺激间充质细胞，新骨纤维成分增多，胶原少而且钙化不良；加上破骨细胞高度活跃的骨吸收作用，形成纤维囊性骨炎的组织学改变。
5. 甲状旁腺素亦可使骨细胞及其陷窝增大，恢复其功能活跃相。通过“酶促”反应，改变细胞膜对Ca²⁺的通透性，骨陷窝及周围间隙液中的钙被摄入骨细胞，使胞质线粒体内贮存的钙释放入胞质，再通过骨细胞的许多突起分支，把Ca²⁺送入血液循环。
6. 甲状旁腺素对骨膜下的间充质细胞（未分化的间叶细胞）有促DNA合成作用，加速转化为成骨细胞及成纤维细胞。此外，骨髓中的单核巨噬细胞在钙化骨组织附近发育成为破骨细胞。

甲状旁腺素对肾脏的作用

甲状旁腺素对肾的综合作用是抑制肾小管重吸收磷，使尿钙磷增多。甲状旁腺素使肾近曲小管上皮细胞的cAMP增多，抑制肾小管重吸收磷，尿磷增多，血清无机磷下降。甲状旁腺素轻度抑制近曲小管对Na⁺、K⁺、Ca²⁺、、Mg²⁺及氨基酸的重吸收。甲状旁腺素还减少肾小管对水的重吸收。超生理量的甲状旁腺素引起氨基酸尿症（aminoaciduria），过多丢失，导致高氯性酸中毒。少数甲旁亢患者的多尿除因高尿钙引起的渗透性利尿外，也与水的再吸收减少有关。甲状旁腺素作用于远端肾小管上皮细胞，使管腔侧的刷状缘cAMP升高大于基底膜侧的cAMP升高。这样，肾小管管腔中原尿的Ca²⁺易于进入小管上皮细胞，再经基底膜一侧的细胞膜进入血液。通过此机制保留由肾小球滤出的Ca²⁺，减少尿钙丢失。原发性甲旁亢时的尿钙高于正常人，是由于在高血钙情况下肾小球滤出较多钙。而甲状旁腺功能减退症缺乏甲状旁腺素对肾小管重吸收钙的作用，肾小管重吸收钙的能力减低，血钙低于正常，但尿钙可增多。每天约7～10g钙从肾脏滤过，80%在近曲小管被重吸收，这部分吸收作用与甲状旁腺素无关而与Na⁺有关，另18%～19%在远曲小管被重吸收，甲状旁腺素可对其进行调节，通过调节Na⁺/Ca²⁺交换而减少尿钙排泄。但在血钙过高情况下，钙在肾脏滤过增多，最终导致尿钙增多。甲状旁腺素直接抑制磷酸盐在肾小管的重吸收而加速其排泄，其与cAMP及cAMP依赖的蛋白激酶系统有关。

甲状旁腺素对肾的作用可归纳为：①甲状旁腺素轻度抑制近曲小管对Ca²⁺、Mg²⁺及氨基酸的重吸收，在远曲小管从肾小球滤过液中增加钙和镁的重吸收；②抑制肾小管重吸收磷和碳酸盐，而使磷和排出增加；③激活1α-羟化酶，后者可促进1，25-（OH）₂D的生成。

甲状旁腺素对肠钙吸收的作用

甲状旁腺素对肠的综合作用是促进1，25-（OH）₂D生成和肠钙吸收甲状旁腺素刺激肠黏膜合成钙结合蛋白，促进肠对钙、镁及无机磷的吸收。甲状旁腺素间接促进肠道的主动钙吸收，肾脏1α-羟化酶被甲状旁腺素激活后，将25-（OH）D转变为1，25-（OH）₂D。甲状旁腺素刺激肠黏膜合成钙结合蛋白，促进肠对钙、镁及无机磷的吸收。这是甲状旁腺素刺激肾脏近曲小管细胞羟化酶活性，使低活性的25-（OH）D转化成高活性的1，25-（OH）₂D。后者增加小肠钙吸收，对维持正常的血钙浓度具有重要作用。

甲状旁腺素的其他作用

甲状旁腺素对血管张力的调节是甲状旁腺素松弛平滑肌、降低血压作用的结果。甲状旁腺素增加心率、冠脉血流和收缩力，但并不影响心脏的自主节律。大鼠离体心脏的研究证实甲状旁腺素的作用有明显的量效关系。而且当心率控制后，其增加冠脉血流和收缩力的作用仍存在。甲状旁腺素可能与左心室肥大有关。甲状旁腺素对糖代谢有一定的调节作用。