钙受体(calcium receptor,CaR)又称钙感受器(calcium sensor,CaS)或钙感受器受体(calcium-sensing receptor,CaSR),是一种以细胞外液钙离子为配体的受体蛋白。钙受体病是指一类由于钙受体结构和功能异常引起的临床综合征。

这类疾病由于以前的病因未明,依其临床表现各异而有不同名称。从分子病因学上看,主要有钙受体基因失活性突变和活化性突变两种;从病理生理学上看,又主要有血钙升高和血钙降低性钙受体病两类。从临床表现看,钙受体基因突变主要引起4种代谢性骨病,即家族性低尿钙性高钙血症(FHH)、新生儿重症甲状旁腺功能亢进(NSHPT)、常染色体显性遗传性低钙血症(ADH)和常染色体显性遗传性甲状旁腺功能减退(ADHPT)。其中FHH和NSHPT为钙受体基因失活性突变所致,而ADH和ADHPT为活化性突变的结果。钙受体基因突变的遗传方式可为常染色体显性(其外显率高达近100%)或常染色体隐性(外显率不等)遗传。

钙受体是调节细胞钙流的介导物

人的钙受体基因定位于3q13.3-21,但钙受体基因可能不止1个,很可能是由多种功能相近或不同的钙受体亚型组成的同一钙受体家族(如FHH患者的突变基因可出现于多个不同的位点)。

钙受体蛋白

钙受体为G蛋白耦联受体超家族中的成员,其基本结构与一般G蛋白耦联受体相同,属于GPCR家族中C亚族的成员。钙受体有3个主要结构区域:①含613个氨基酸的亲水N端区,包括由21个氨基酸残基组成的信号肽(疏水区)及9个位于胞外的糖基结合位点;②由250个氨基酸残基组成的中心区域含7个疏水螺旋区;③由222个亲水氨基酸残基组成的C端位于胞质内(下图)。钙受体的N端除了结合Ca2+,还可以结合多种其他配体,如二价阳离子(如Mg2+)、三价阳离子(如La3+、Gd3+等),以及多价有机化合物如氨基酸(L-苯丙氨酸和L-色氨酸)、氨基糖苷类抗生素(如新霉素、庆大霉素、妥布霉素和卡那霉素)、精胺和精脒。不同的配体与钙受体的作用位点是不同的。例如,L-苯丙氨酸和NPSR-467通过不同的钙受体作用位点而具有激活钙受体的协同作用。
 

 人CaR结构及CaR突变位点

人CaR结构及CaR突变位点

注::半胱氨酸;●:保守氨基酸;▲:酸性氨基酸;:PKC位点;:N-糖化位点;X:失活性突变;*:活化性突变

牛和人的钙受体在胞内第1、3袢及胞内C末端区均有潜在的蛋白激酶C磷酸化位点。人的钙受体还有1个附加的蛋白激酶C结合区及潜在的蛋白激酶A磷酸化区域。它们在活化钙受体的信号转导通路中可能发挥重要作用。有研究发现,激活蛋白酶C能降低甲状旁腺细胞对胞外Ca2+浓度变化的敏感性,这可能与钙受体的直接磷酸化有关。G蛋白耦联钙受体的失活与一组称为S/T激酶(G蛋白耦联受体激酶,GRK)的催化有关。GRK家族有6个成员,分别称为GRK1~GRK6。这6种激酶依功能不同被分为3个亚类:GRK1为视紫红质(rhodopsin)激酶类;GRK2和GRK3为β肾上腺能受体激酶类(GRKβ);GRK4、GRK5和GRK6为最大的亚类。钙受体可选择性调节GRK亚类的活性。在Ca2+存在的条件下GRK1被光受体特异性CSP(recoverin)抑制,其他视觉恢复蛋白(recoverin)类也可抑制GRK1活性(钙依赖性抑制),钙调素(calmodulin,CaM)抑制GRK5的活性。以上CSP调节GRK的活性作用具有高度的组织选择性和GRK亚类特异性,因此也可通过这种特异性和优势选择性来表达钙受体在细胞的功能。

钙受体表达与分布

在体内分布广泛,不仅分布在直接与钙平衡调节有关的组织如甲状旁腺、肾脏、甲状腺C细胞、肠、骨,还分布在与细胞外钙平衡的调控似无明显作用的组织上,诸如脑、胰腺、角化细胞、晶状体上皮细胞,从而预示钙受体在不同的组织中具有其他生理功能(下表)。近年发现,除钙受体外,还在成骨细胞和破骨细胞中存在其他类型的Ca2+感受体。有些促代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor,mGLUR)除主要作为谷氨酸的受体外,还能接受细胞外液Ca2+浓度的变化信号。

钙受体的分布及功能

钙受体的分布及功能

注:CaR还表达于胎盘、神经组织、骨髓、腺垂体、皮肤、眼、乳腺及胰腺,在许多情况下,其功能尚未明确

钙受体作用机制

钙受体的特点有:①对配基钙离子的亲和力很低,在毫摩尔浓度范围内才发生其调节作用;②配基对钙受体的激活具有协同效应;③不易被脱敏,这取决于它不可或缺的生理功能——持续监测调整细胞外钙水平。另外,在钙受体的胞外结构中含有带负电荷的氨基酸,如天冬氨酸和谷氨酸,是结合Ca2+以及其他阳离子的位点。CaR为G蛋白耦联受体C亚族成员,含612个氨基酸残基,糖化明显,含有与Ca2+及Mg2+结合的细胞外结构域。此外,CaR能与含有多聚阳离子(如精氨、氨基糖苷、某些抗生素等)的芳香氨基酸、拟钙类似物或溶钙剂(calcilytics)结合。CaR的信号转导系统很多,主要通过激活磷脂酶A2(PLA2)、PLC、PLD、MAPK和抑制腺苷环化酶而发挥作用,因而CaR可调节多种生物学过程,如激素分泌、离子转运、膜通道开放、化学趋化(chemotaxis)、细胞增生、分化和凋亡等。其中最主要的作用是维持Ca2+浓度稳定,抑制甲状旁腺细胞增生、PTH分泌和PTH基因表达,刺激降钙素分泌与肾小管Ca2+的重吸收。同时,CaR促进成骨细胞增殖、化学趋化、分化和矿化,抑制破骨细胞分化。

大部分作用是以Gaq和Gai为中介的,另一些作用的中介仍未查明。钙受体可调节PIK和磷脂酶C的活性,其最终效应是改变靶细胞内Ca2+和血清Ca2+的浓度。细胞外的Ca2+与钙受体结合后,钙受体发生变构效应,主要经G蛋白耦联的信号转导途径下传Ca2+的浓度信息,激活磷脂酶C,抑制腺苷环化酶活性。各靶细胞对钙受体兴奋后的反应区别可能很大。除了参与Ca2+内环境稳定的调节外,也与各种离子通道的激活、细胞的激素分泌、细胞凋亡与增殖等生理过程有关。细胞内的钙离子浓度是维持细胞功能的主要调节因素,细胞质Ca2+升高是由于细胞器内贮存的Ca2+释放和细胞外液的Ca2+内流造成的。由此看来,细胞外液的Ca2+是细胞外钙浓度的第一信使,起到了激素样第一信使的作用。细胞质中的Ca2+又是激素信息传达过程中重要的第二信使。

甲状腺C细胞的钙受体作用

兴奋促进降钙素的合成和分泌。眼球晶状体上皮细胞的Ca2+内流和钙通量受钙受体的调节,甲状旁腺功能减退症患者易发生白内障可能与眼球晶状体上皮细胞钙受体的功能异常有关,而胃肠道角蛋白阳性细胞的分化与增殖也依赖钙受体的调节。皮肤角质细胞的功能也有赖于钙受体的功能正常,如钙受体异常,细胞的功能和结构均发生病变。

甲状旁腺的钙受体与细胞外钙离子结合后,钙受体被激活,细胞内储存钙被动员,细胞外钙通过细胞膜上电压敏感性的钙通道内流,从而使细胞内钙离子浓度快速短暂的升高,继而引起PTH分泌的减少。甲状旁腺细胞可精确地感受细胞外钙离子浓度的变化,血液中离子钙浓度的微小变化即可导致迅速、相对较大幅度的PTH分泌的变化以及血浆PTH的变化(下图)。钙受体在甲状旁腺细胞膜上表达的变化及对钙离子等配体的敏感性发生改变即可导致PTH分泌的异常,引起一系列疾病,如FHH或ADH。杂合子突变引起家族性低尿钙性高钙血症(familial hypocalciuric hypercalcaemia,FHH)而纯合子突变引起新生儿重症甲旁亢(neonatal severe hyperparathyroidism,NSHPT);活化性突变导致常染色体显性遗传性低钙血症(autosomal-dominant hypocalcaemia,ADH)、甲旁减或Ⅴ型Bartter综合征。

血清PTH水平与血清离子钙浓度的关系

血清PTH水平与血清离子钙浓度的关系

钙受体表达及功能受多种因素的调节

钙受体在甲状旁腺细胞膜上的穴样凹陷处(caveolae)分布最集中。在牛的甲状旁腺细胞中,钙受体与小窝蛋白-1 (caveolin-1)、AKP、几种PKC的亚型和G蛋白亚单位共同集中于细胞膜穴样凹陷处。细胞外钙离子浓度的变化可调节小窝蛋白-1的酪氨酸磷酸化。小窝蛋白-1的表达减少可削弱钙受体介导的反应,可使钙离子对PTH分泌和释放的抑制作用减弱。此外,小窝蛋白-1还可影响甲状旁腺细胞的增殖。

丝蛋白(filamin)是一种支架蛋白,直接与细胞表面的受体和细胞骨架蛋白肌动蛋白相互作用。丝蛋白也集中于细胞膜穴样凹陷处,其羧基末端区域与钙受体细胞内区域相互作用。缺乏丝蛋白的细胞中钙受体介导的MAPK-ERK的活化消失。钙受体与小窝蛋白-1、丝蛋白及其他支架蛋白的相互作用提供了多种通过钙受体调节信号转导的通路,从而影响钙受体介导的多种不同效应如激素分泌、基因的表达、细胞增殖等。

钙受体几乎分布于肾单位的所有节段,其中在皮质肾单位的髓袢升支粗段(cTAL)的分布密度最高。钙受体在肾小管上皮细胞上的极性分布随节段不同而变化,如在近端肾小管中分布于顶膜,而在cTAL中分布于基底外侧膜。在cTAL中钙的吸收经细胞旁路进行,一方面需依赖于此处的K+-Na+-2Cl-共同转运(co-transport)系统所造成的跨上皮细胞的电压梯度,另一方面受上皮细胞间紧密连接的通透性的影响。该通透性受肾脏紧密连接蛋白(paracellin-1,又称claudin-16)的影响。paracellin-1(PCLN-1)基因的失活突变可减少cTAL对钙镁等阳离子的重吸收,是伴高尿钙肾钙质沉着的家族性低镁血症(familial hypomagnesemia hypercalciuria and nephrocalcinosis,FHHNC)的遗传基础。PTH可通过增加细胞旁路的通透性促进钙镁的重吸收,激活cTAL上皮细胞的钙受体可升高细胞内游离钙离子浓度,降低激素依赖性的cAMP的积聚。钙受体在肾小管的钙镁重吸收中起着重要作用,但仍有许多具体的作用机制尚不明确,如在cTAL中钙受体的活化是否影响NaCl的重吸收,钙受体活化通过何种机制影响paracellin-1的功能,进而改变细胞旁路的通透性等均有待深入的研究。

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