肾上腺皮质功能减退症的分类与病因

临床上，一般将肾上腺皮质功能减退症（adrenocortical insufficiency，ACI）分为原发性（primary）和继发性（secondary）两类。原发性慢性ACI又称为Addison病，系由于自身免疫、结核、感染、肿瘤等破坏双侧绝大部分（＞80%）肾上腺组织所致；继发性慢性ACI则指垂体、下丘脑等病变引起的ACTH不足，其中继发于下丘脑CRH和其他促ACTH释放因子不足者亦称为三发性（tertiary）ACI。

慢性ACI多见于中老年人，幼年少见；结核性ACI的男性多于女性，自身免疫所致“特发性”者以女性多见；急性ACI多继发于Sheehan病或在原有慢性ACI基础上，遇应激、手术、创伤、感染等情况而诱发。

根据病变部位分为原发性/继发性/三发性ACI

原发性ACI的病因包括肾上腺皮质激素分泌不足和ACTH分泌增多两个方面。在典型的Addison病中，肾上腺的破坏程度一般都在90%以上，而且不仅影响束状带和网状带，常累及球状带，同时有糖皮质激素（GC）、盐皮质激素（MC）和类固醇性激素缺乏。继发性ACI是由于下丘脑或垂体病变引起CRH或ACTH不足。生理情况下，醛固酮（aldosterone，ALD）主要受肾素-血管紧张素系统的调节，ACTH缺乏时主要导致糖皮质激素不足，醛固酮的分泌一般不受影响。因此尽管皮质醇对儿茶酚胺（CA）的“允许”作用缺失，血压下降、血管加压素（AVP）分泌增多可造成稀释性低钠血症，但水盐代谢紊乱和低血压较原发性ACI者轻；但因同时伴有GH和甲状激素缺乏，乏力和低血糖倾向可能更为明显；由于ACTH和黑色刺激素（MSH）分泌不足，患者的肤色变浅。三发性ACI极少见，是由于下丘脑缺乏CRH或其他促ACTH释放因子所致。

自身免疫损害/组织被毁/发育不良/酶缺陷/糖皮质激素抵抗导致原发性ACI

自身免疫损害

随着生活水平改善，结核病已经得到基本控制，肾上腺结核在Addison病因中的相对发生率下降，而自身免疫性肾上腺炎升为病因之首，约占全部病例的70%。肾上腺炎与自身免疫有关的证据是：①肾上腺皮质萎缩，呈广泛透明样变性，并伴有大量淋巴细胞、浆细胞和单核细胞浸润；②约半数以上患者的血清中存在抗肾上腺皮质细胞自身抗体；③常伴有其他脏器和其他内分泌腺自身免疫性疾病（下图）。

肾上腺皮质功能减退症的分类和病因

1、体液免疫损害

用免疫荧光和放射标记技术分离出多种可与肾上腺皮质球状带、束状带和网状带反应的抗体，其中最重要和最具特异性的是抗21-羟化酶抗体。60%～70%自身免疫性原发性ACI患者血清中可以检出这种抗体，而在其他原因所致的ACI患者与直系亲属血清中未发现。血清抗肾上腺皮质细胞自身抗体在妇女（特别是患自身免疫性多内分泌腺病综合征，APS）中更常见，且在ACI发病前几年即可检出。尽管抗肾上腺抗体阳性患者早期无肾上腺皮质功能减退，但其ACI的发病率随年龄递增（19%/年）。特发性ACI发病的第一个征象是血浆肾素活性（PRA）增高；数月至数年后肾上腺束状带功能开始减退，首先表现为ACTH刺激血皮质醇的分泌反应下降，继而血浆ACTH基础值升高，最后皮质醇基础值下降，并出现临床症状。

APS-Ⅰ型相关性原发性ACI有抗CYP17和CYP21A2自身抗体，APS-Ⅱ型相关性原发性ACI则无。在体外试验中，自身免疫性ACI患者不存在抗ACTH受体抗体，但免疫球蛋白能阻止肾上腺皮质醇合成。针对其他内分泌腺的自身抗体也很常见，60%有抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体，大多数有临床型或亚临床型甲减（血TSH增高，T₃和T₄正常，TRH反应过度）。抗胃壁细胞抗体和抗内因子抗体阳性的恶性贫血和萎缩性胃炎发病率也增高。卵巢早衰妇女有抗卵巢抗体，而男性睾丸功能减退及抗睾丸成分抗体阳性。相反，在没有ACI的自身免疫性内分泌疾病中，抗肾上腺抗体发现率很低（＜2%）。

2、细胞免疫损害

细胞免疫在ACI发展过程中可能更重要。研究发现，自身免疫性ACI患者抑制性T淋巴细胞（Ts细胞）数目减少，功能降低，Ia-阳性T淋巴细胞增加。体外实验中，人肾上腺匀浆可抑制淋巴细胞的移动性，活化的鼠巨噬细胞可阻断培养的肾上腺皮质细胞类固醇激素合成。肾上腺淋巴细胞浸润也支持这一观点。

3、自身免疫性多内分泌腺病综合征

可分为Ⅰ型和Ⅱ型。50%自身免疫性ACI患者有一种以上的自身免疫性疾病，而1型糖尿病或甲状腺病变的患者较少并发ACI。单独或作为Ⅰ型和Ⅱ型的一部分，自身免疫性肾上腺炎约占原发性ACI的70%，肾上腺结核占15%～20%，其他约占1%。APS-Ⅰ型具有常染色体隐性遗传特征，而APS-Ⅱ型存在常染色体显性或多基因遗传的多种可能，ACI的遗传易患性与HLA-B8、-DR3和-DR4等位基因关联性强。APS-Ⅱ型的其他病变（如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、恶性贫血和性腺功能减退症等）与HLA无关。

APS-Ⅰ型又称自身免疫性多内分泌病变-念珠菌病-外胚层发育不良（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dysplasia，APECED）综合征。多在儿童期发病，平均发病年龄12岁，女性发病率高于男性。常伴有皮肤黏膜念珠菌病（75%）、肾上腺皮质功能减退（60%）、原发性甲旁减（89%）、卵巢早衰（45%）、恶性贫血、慢性活动性肝炎、吸收不良综合征和脱发（15%～25%）等。

肾上腺组织被毁或发育不良

是非自身免疫性原发性ACI的重要病因。

1. 肾上腺结核：肾上腺结核由血行播散所致，常伴有胸腹腔、盆腔淋巴结或泌尿系统结核。双侧肾上腺组织破坏常超过90%。肾上腺皮质结构消失，代以大片干酪样坏死、结核性肉芽肿和结核结节，残存的肾上腺皮质细胞呈簇状分布。约50%的患者有肾上腺钙化，肾上腺体积明显增大。
2. 深部真菌感染：尸检发现，死于组织胞质菌病（histoplasmosis）的患者（1/3）有肾上腺真菌感染。其他真菌病如球孢子菌病（cryptococcosis）、芽生菌病（blastomycosis）、隐球菌病和酵母菌病也可引起ACI。
3. 获得性免疫缺陷综合征：HIV阳性携带者和AIDS患者常伴内分泌功能异常。常因巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染引起坏死性肾上腺炎，分枝杆菌、隐球菌感染或Kaposi肉瘤（Kaposi sarcoma）也易侵犯肾上腺。8%～14% 的AIDS患者的快速ACTH兴奋试验示皮质醇反应降低，延长的ACTH兴奋试验示肾上腺储备功能下降。一些AIDS患者有ACI临床症状，但血浆皮质醇浓度通常高于正常。提示存在外周糖皮质激素作用抵抗，糖皮质激素与糖皮质激素Ⅱ型受体的亲和力降低，血浆ACTH浓度轻度升高，缺乏昼夜节律。对小剂量DXM抑制和CRH刺激有抵抗。严重皮肤色素沉着除ACTH本身的作用外，可能与干扰素-α （interferon-α，IFN-α）增高，并刺激黑色素受体表达和黑色素合成有关。
4. 过氧化物酶体病：过氧化物酶体（peroxisome）病有多种，临床上有肾上腺皮质和性腺功能不全（肾上腺脑白质营养不良，adrenoleukodystrophy，ALD）表现。其变异型（成年发病型）称为肾上腺髓质神经病（adrenomyeloneuropathy，AMN），致病基因ABCD1的表达产物ALD蛋白（ALDP）是一种过氧化体膜蛋白，属于ATP结合盒转运蛋白家族成员。ALD基因突变使ALDP功能丧失。正常情况下，ALDP可将长和极长链饱和脂肪酸（long and very long chain fatty acid，VLCFA）转运到过氧化体内进行β氧化。ALDP功能受损造成组织中的极长链脂肪酸堆积，主要累及大脑、脊索、肾上腺和睾丸组织，导致组织细胞凋亡和周围神经脱髓鞘。
5. 转移性肾上腺癌：肾上腺转移癌较常见，但临床上仅20%的患者出现ACI（主要见于播散性乳腺癌和肺癌肾上腺转移），其他原发癌包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤和淋巴瘤。
6. X-性连锁先天性肾上腺皮质发育不良症：先天性肾上腺皮质发育不良症（X-linked adrenal hypoplasia congenita，AHC）为X-性连锁遗传，病因为DAX-1（dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenital-X-chromosome factor）或类固醇生成因子（steroidogenic factor-1，SF-1）突变。主要表现为先天性ACI和低促性腺激素性性腺功能减退症，但可以表现为4种先天性原发性ACI中的任何一种：①散发型AHC合并垂体发育不全；②常染色体隐性遗传型AHC；③X-连锁巨细胞型AHC合并促性腺激素缺乏性性腺功能减退症；④X-连锁型AHC合并甘油激酶缺陷与精神运动障碍（psychomotor disturbance）或肌营养不良症（muscular dystrophy），有些患者可伴有甘油激酶缺陷症（glycerol kinase deficiency）。
7. 依托咪酯：是急症患者气管插管进行诱导麻醉的最常用药物。依托咪酯（etomidate）于1983应用于临床，但不久即发现该药可引起严重的肾上腺功能不足。依托咪酯抑制胆固醇向皮质醇转化，并能浓度依耐性地阻滞11β-羟化酶（主要）和17α-羟化酶（次要）的作用，注射依托咪酯30分钟后，即可导致血清皮质醇和醛固酮显著下降，持续时间达24小时之久。因此该药不再使用于危重患者的镇静，但仍是气管插管时，单剂量诱导麻醉的首先药物。临床上，当患者同时并发脓毒败血症时，应当心发生急性肾上腺皮质危象可能，必要时，可补充氢化可的松，疗程约7天。
8. 其他原因：先天性肾上腺皮质淀粉样变、血色病、肾上腺放疗、手术及某些药物（如利福平、酮康唑、氨鲁米特、米托坦等）均可造成ACI。Warter-House-Friderichsen综合征主要是流行脑膜炎引起的急性ACI，现已少见。由于影像学的进展，CT/MRI检查使一些抗磷脂综合征、抗凝治疗、高血压和手术后引发的急性肾上腺出血、坏死或栓塞能获得早期诊断。

糖皮质激素合酶缺陷或糖皮质激素抵抗

1. 先天性肾上腺皮质增生症：是一组由编码皮质激素合成必需酶基因突变致肾上腺皮质激素合成障碍所引起的综合征。由于酶缺陷引起皮质醇合成不足，继发下丘脑CRH和垂体ACTH代偿性分泌增加，导致肾上腺皮质增生。临床上以21-羟化酶缺陷症最常见（90%以上）。
2. 胆固醇代谢缺陷症：大部分皮质醇来源于低密度脂蛋白（LDL）产生的胆固醇。因此，缺乏LDL的患者（如先天性β-脂蛋白缺乏症）或LDL受体缺陷（如纯合子家族性高胆固醇血症）者尽管基础皮质醇正常，无ACI的临床表现，但ACTH兴奋试验示皮质醇反应不足。
3. 表观皮质素还原酶缺陷症：表观皮质素还原酶缺陷症（apparent cortisone reductase deficiency）罕见，表现为性毛早现和骨龄提前，血清雄激素水平升高，但可被DXM抑制（应先排除中枢性性早熟和先天性肾上腺皮质增生症）。因皮质素不能还原为皮质醇，皮质素（cortisone）明显升高，而血皮质醇降低，刺激垂体分泌过多的ACTH，故患者有肾上腺皮质增生和慢性原发性ACI表现。
4. Ⅱ型家族性糖皮质激素缺乏症：黑皮素2受体辅助蛋白（melanocortin 2 receptor accessory protein，MRAP）突变导致家族性糖皮质激素缺乏症，患者表现为心理障碍、轻瘫、小脑畸形及高身材，血清皮质醇降低，ACTH升高，但补充糖皮质激素不能纠正糖皮质激素缺乏状态。
5. 家族性糖皮质激素抵抗综合征：少见，为ACTH受体基因突变所致，多有家族史，常染色体隐性遗传。血ACTH显著升高，但肾上腺对ACTH无反应，而对AT-2有正常反应，血清醛固酮正常。较常见的3A（Allgove）综合征为家族性糖皮质激素缺乏症的变异型。

下丘脑-垂体病变或突然中断糖皮质激素治疗引起继发性ACI

腺垂体功能减退症

任何引起ACTH分泌障碍的腺垂体病变皆可导致继发性（垂体性）ACI（见第12章第69节）。常见的病因为垂体瘤、颅咽管瘤、感染性疾病（结核、胞质菌病）、淋巴细胞性垂体炎、脑外伤或巨大颅内动脉瘤等。另外，空泡蝶鞍综合征亦是引起垂体ACTH分泌障碍或全垂体功能减退症的常见病因。Sheehan病、垂体瘤卒中和垂体柄损伤亦可引起急性继发性ACI。由于垂体ACTH瘤或肾上腺皮质瘤分泌大量ACTH或糖皮质激素，HPA轴可被抑制，手术后需要半年至1年才能恢复。若不及时补充适量糖皮质激素则引起肾上腺皮质减退；如遇应激等情况，可诱发急性ACI危象。此外，急性重症疾病时，一些患者可有相对性ACI （relative ACI）的表现。

免疫球蛋白G4-相关性系统性疾病（immunoglobulin G4-related systemic disease，IgG4-RSD）是近年来新确立的一种自身免疫性疾病，多见于中老年男性，常合并有漏斗-垂体炎（infundibulo-hypophysitis）和尿崩症。血清免疫球蛋白G4明显升高，垂体肥大伴垂体柄增厚，部分患者合并有肥厚性硬脑膜炎（hypertrophic pachymeningitis）和鼻窦炎（sinusitis），但患者对糖皮质激素的反应良好。

单一性ACTH缺乏症（isolated ACTH insufficiency）少见，其主要原因有：①自身免疫性垂体炎；②先天性Tpit基因突变导致POMC缺乏或无活性；③激素原转换酶1和2（PC1和PC2）突变导致POMC或ACTH缺乏或无活性（（因胰岛素原不转变为胰岛素，常伴有糖尿病）；④POMC基因突变（常伴有严重肥胖和红色毛发）。

下丘脑CRH缺乏症

罕见于结节病、肿瘤或头部放射性治疗，因下丘脑CRH分泌下降而造成继发性ACI及其他垂体激素不足。

长期应用外源糖皮质激素者突然停药

应用外源性糖皮质激素是最常见的继发性ACI病因，患者常在停药48小时内出现症状。外源性糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制主要来源于3个因素：①长期：一般指＞3周者；②大量：一般指氢化可的松＞30mg/d，或泼尼松＞15mg/d，或地塞米松＞0.75mg/d。③非规范服药：生理情况下，正常成人每日需要的氢化可的松30mg（或泼尼松7.5mg，或DXM 0.75mg）。如早上服2.5mg，晚上服5mg的泼尼松对HPA的抑制程度远强于早上服5mg加晚上服2.5mg者。使用大于此剂量的外源性糖皮质激素3周以上即可明显抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，下丘脑CRH合成降低，从而继发垂体ACTH合成与分泌降低，导致肾上腺皮质萎缩和功能减退。长期服用中等量的外源性糖皮质激素（每日2次）可抑制肾上腺皮质功能达1年以上。