糖皮质激素（glucocorticoid hormone，GC）不敏感综合征（glucocorticoid hormone insensitivity syndrome，GCIS）亦称糖皮质激素抵抗综合征，其特征性表现是血浆和尿中皮质醇明显升高而无皮质醇增多症（CS）的临床表现。
GCIS可分为原发性和继发性两类。前者为先天性糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）缺陷（以糖皮质激素受体基因突变为主，下图），发病常为家族性，多数是由于糖皮质激素受体的配体结合区突变所致，个别的缺陷位于受体的DNA结合区。后者继发于后天性疾病所引起的糖皮质激素受体缺陷，如慢性肾衰竭、获得性免疫缺陷综合征和某些对糖皮质激素治疗无反应的淋巴细胞性白血病等。
GR与MRI基因结构及其常见突变类型与位点
注：GR：糖皮质激素受体；MR：盐皮质激素受体；（A）：GR基因结构模式图及突变类型；（B）：MR基因结构模式图及突变类型
糖皮质激素抵抗的发病机制分为下列六种情况。
- 家族性糖皮质激素抵抗；
- 糖皮质激素受体变异包括两种可能，即磷酸化异常、亚硝基化异常和蛋白化（ubiquitination）作用障碍；
- 糖皮质激素受体-β表达过多；
- 前炎症转录因子（如AP1、JNK、STAT5、JAK3等）增多；
- 组蛋白乙酰化缺陷，包括组蛋白4上的赖氨酸5乙酰化不足和组蛋白脱酰酶2缺陷等；⑥P-糖蛋白增多。
GR突变导致受体与糖皮质激素/DNA结合力下降
糖皮质激素受体由位于第5对常染色体上的糖皮质激素受体基因编码而来，受体基因突变导致糖皮质激素受体蛋白的异常。肾上腺皮质的黑皮素2受体（MC2R，即ACTH受体）突变导致1型家族性糖皮质激素缺乏。如果使用MC2R阻滞剂，那么可使糖皮质激素的用量大为减少，同时获得更为理想的最终身高。
Hurley等用PCR扩增的cDNA测序，检出一个患糖皮质激素不敏感综合征（IS）的患者及家庭成员的糖皮质激素受体基因有2054A→T突变，从而导致糖皮质激素受体的N641V突变，这种突变型糖皮质激素受体与糖皮质激素的亲和力降低，提示糖皮质激素受体的配体结合区点突变可导致糖皮质激素受体功能下降。人们虽然对糖皮质激素受体配体结合结构域有了不少了解，但详细机制仍未阐明。一般认为，如果糖皮质激素受体突变后，引起糖皮质激素受体蛋白的空间构象明显改变，导致糖皮质激素受体与糖皮质激素结合或与DNA结合区的结合异常，即发生结合亲和力下降或丧失，临床表现为糖皮质激素抵抗综合征；如果糖皮质激素受体突变后，对两者的结合无明显影响，则可无明显的临床表现。第735位的酪氨酸与DXM的D环相互作用，如将D环的功能基取代，信号的转导活性下降，但第735位的羟基被苯丙氨酸（Y735F）取代，亦不改变对NF-κB的抑制作用。另一方面，Y735V突变对配体的高结合亲和力不受影响，将其换为丝氨酸（Y735S）则亲和力明显下降，这说明735位酪氨酸是执行配体与受体特异结合和信号转导的重要氨基酸。各种糖皮质激素受体突变类型所致的GCIS，见下表。
糖皮质激素受体突变所致的GCIS
注：GCIS：糖皮质激素抵抗综合征；突变位点中的氨基酸残基分区是指糖皮质激素受体分子被分成的A～E 5个区，A/B区为免疫源区；C区为DNA结合区，D区和E区为配体结合区。AR：常染色体隐性遗传；AD：常染色体显性遗传；GR：糖皮质激素受体；↓：表示下降
GR多态性/受体后缺陷降低糖皮质激素敏感性
糖皮质激素受体位点（glucocorticoid receptor locus，GRL）的变异对血压有一定影响。糖皮质激素受体的基因型（多态性）可影响糖皮质激素的敏感性，糖皮质激素受体的功能变化与糖皮质激素受体的作用差异使糖皮质激素的代谢和其对血压的影响程度出现差异。
Hurzenga等报道5例患者的特点是皮质醇昼夜节律正常，用1mg的DXM不能完全抑制血清皮质醇分泌，雄激素的分泌增多，但程度不一，无CS的临床表现。女性患者的雄激素过多较明显，1例伴有严重的皮质醇抵抗性哮喘。男性患者无症状，血浆单核细胞中的糖皮质激素受体减少，糖皮质激素受体的结合亲和力下降，DXM抑制细胞增殖的作用减弱，用PCR-SSCP序列分析未发现皮肤糖皮质激素受体基因异常，其原因可能在调节糖皮质激素受体功能的相关蛋白或糖皮质激素受体后的信号转导途径。
