男孩14岁仍无第二性征发育可考虑青春期发育延迟的诊断。患者生长迟缓,骨龄落后于实际年龄,身高比同龄儿童矮,青春期发育延迟者应进一步明确病因和分类。其中最主要的目的有两个,一是早期发现非典型的下丘脑-垂体-睾丸轴的器质性疾病;二是及早鉴别体质性HH(低促性腺激素性性腺功能减退症)与病理性HH。

男性青春期发育延迟的鉴别诊断;注:CNS:中枢神经系统

男性青春期发育延迟的鉴别诊断;注:CNS:中枢神经系统

男性青春期发育延迟的诊断和病因鉴别程序见上图,主要疾病的实验室检查结果及鉴别要点见下表。

青春期发育延迟的实验室检查与鉴别

青春期发育延迟的实验室检查与鉴别

注:↑:升高;↓:下降;LHRH:黄体生成素释放激素;DHEAS:脱氢异雄酮硫酸酯

从青春期发育延迟病例中筛查HH

特发性HH

遗传缺陷导致下丘脑丧失合成和分泌GnRH能力,如引起的HH而不伴有嗅觉减退或丧失,称为特发性HH(idiopathic HH,IHH)。频繁采集外周血液(每5~10分钟 1次)测定LH,分析LH脉冲,可间接反映GnRH分泌脉冲,并用于IHH诊断。目前已发现有5种异常类型:①无脉冲式分泌:LH分泌脉冲和青春期前儿童一样,在IHH男性患者中最多见,约占3/4;②夜间睡眠时出现脉冲分泌:LH分泌脉冲类似青春期早期改变,但患者的睾丸较大或有早期青春期发育史,以后出现停滞,未能完成青春期发育过程,因而又称为青春期停滞型HH;③脉冲幅度低:小脉冲不足以兴奋Leydig细胞合成和分泌睾酮;④脉冲频率不足:只有正常人的一半左右[正常人(12.0±1.1)次脉冲/24小时],睾酮分泌有较大波动,在无脉冲期间睾酮下降,不能维持生殖器官和第二性征的发育;⑤正常LH脉冲分泌:基础LH分泌有正常脉冲,且GnRH诱导的LH脉冲分泌亦正常,但LH无生物活性,不能兴奋Leydig细胞分泌睾酮。

低促性腺激素性性腺功能减退症

HH和CDGP的鉴别很困难。若FSH、LH和睾酮都非常低,则HH的可能性较大;若同时伴嗅觉丧失,可诊断为Kallmann综合征。随访观察,每隔半年行性激素测定,若发现FSH、LH和睾酮进行性增高,则可排除HH。若患儿在18~20岁FSH、LH和睾酮仍低,可排除CDGP。有人用睾酮100mg每月肌内注射进行诊断性治疗;4个月后发现,CDGP患者对睾酮反应较好,纵向生长速度从4.3cm/年增至11.2cm/年,睾丸增大明显,而HH者的反应差。

用GnRH激动剂刺激试验(GnRH-agonist test)或反复HCG刺激试验能很好地将HH和CDGP区分开来。必须注意的是,青春期前正常人的LH细胞兴奋程度很小,血FSH增加0.5~2.0倍,正常成年男性血LH增加4.0~10倍,FSH增加0.5~2.0倍;正常成年女性血LH在卵泡期增加3.0~4.0倍,排卵前期增加3.0~5.0倍,黄体期增加8.0~10倍;正常成年女性血FSH增加0.5~2.0倍(与月经周期无关)。兴奋反应的程度达不到以上倍数可诊断为垂体LH/FSH储备功能减退。长期GnRH缺乏使垂体对GnRH的敏感性下降(垂体惰性),单剂GnRH不能鉴别下丘脑性或垂体性性腺功能减退症,必须进行GnRH静滴兴奋试验。即用GnRH 250μg静滴8小时(加入生理盐水2.0ml中)。正常人在滴注后30~45分钟,血LH上升(第1次上升反应),60~90分钟下降,在2~4小时内 LH再次上升(第2次上升反应),维持约4小时。垂体本身疾病引起LH/FSH完全缺乏者无反应,LH/FSH部分缺陷者存在第一次上升反应,但第2次上升反应消失;下丘脑病变者无第一次上升反应,但有第2次上升反应(延迟反应)。长期下丘脑病变致垂体严重惰性者不出现延迟反应,必须再进行GnRH延长兴奋试验。

GnRH延长兴奋试验时,每日肌注GnRH 400μg(共5天),或每天静滴GnRH 250μg(8小时滴完,连续3天)。出现LH分泌反应提示为下丘脑病变。单独进行垂体LH/FSH储备功能检查时,以GnRH延长兴奋试验的结果较可靠。亦可每晚7~8时皮下注射GHRH(1.0μg/kg),连续7天,于第8天晚深睡时(入睡半小时后)抽血测GH。正常人的GH峰值>7.0μg/L;峰值<5.0μg/L者需排除垂体惰性后方可诊断为垂体GH缺乏症;>7.0μg/L为延迟反应(下丘脑病变)。GnRH兴奋试验有助于本病的诊断。静脉注射GnRH 100~200μg或4小时内静脉滴注GnRH 240μg,本病患者血FSH无反应,LH在30分钟时稍升高,少数患者出现正常反应。反应较差或呈延迟反应者可隔日肌肉或静脉注射GnRH 50~100μg,每日1次,连续3天,或2周后重复此试验,多可获得正常反应,血LH 和FSH可升高至基础值的1.5~2.5倍。

此外,特发性低促性腺素性功能减退症应与Kallmann综合征和颅中线结构不发育(如De Morsier综合征)鉴别。

体质性青春期发育延迟

诊断应相当慎重。首先应详细了解患者生长发育过程、嗅觉状况,有无慢性疾病、产伤史和异常妊娠分娩史。了解患者家族其他成员有无青春期发育延迟和嗅觉异常。然后,进行体格检查,测量患者身高、坐高、上部量和下部量;测量指距,与身高进行比较;确定有无乳腺发育和泌乳,测量睾丸和阴茎大小;检查嗅觉、视力及视野,排除Kallmann综合征和中枢神经系统肿瘤。有条件应跟踪记录至少半年以上。如仅个别项目发育差或年龄尚小,不要急于作出诊断,一般可继续追踪观察1~2年,每半年随诊1次,观察第二性征、外生殖器发育、LH、FSH、性激素、骨龄、身高等。尤其要注意男性睾丸和女性乳腺的变化。如出现睾丸增大或乳腺发育,而且血睾酮或雌二醇逐渐升高,提示已经或即将启动青春期发育。

疑有下丘脑-垂体病变时,特别是对于既有促性腺激素分泌不足,又伴有其他垂体激素分泌异常的患者测定骨龄,行头部CT或MRI,以排除中枢神经系统肿瘤等病变。一些遗传性疾病有各自特殊的临床表现,一般诊断无困难。如无法确定病因可行染色体分析和有关基因突变鉴定。

根据GnRH分泌脉冲诊断特发性垂体性HH

特发性垂体性矮小症因下丘脑GnRH缺乏导致性幼稚,血LH和FSH低下。患者可表现为CDGP,但最终的性发育是正常的。GnRH分泌不足是最常见的神经内分泌疾病,可因下丘脑器质性病变或功能障碍引起。下丘脑分泌GnRH不足、GnRH受体异常或垂体分泌LH及FSH减少或缺乏,均可导致低促性腺素性功能减退症。由于患者下丘脑分泌GnRH的神经元缺如或数目减少与功能降低,或因GnRH基因异常导致血LH、FSH、睾酮(或雌二醇)降低。青春期发育延迟,性腺不发育,第二性征不明显。睾丸和阴茎均小,阴毛、腋毛稀少,喉结不明显,呈类阉割体型。性功能减退的程度轻重不一,但不伴嗅觉障碍,也无器质性颅内病变或垂体疾病。

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