睾丸肿瘤的病因仍不完全明确。潜在的致病因素包括隐睾、睾丸外伤、睾丸萎缩、家族史、遗传缺陷、内分泌紊乱、病毒或细菌感染以及辐射和化学毒物等。

隐睾是睾丸肿瘤的高危因素

隐睾症包括睾丸下降不全或未降以及睾丸异位。新生男孩中,隐睾的发生率为2.5%~3.0%,其中40%为双侧性,单侧隐睾中,约70%为右侧,30%为左侧。腹内型隐睾约占隐睾的8%。出生3个月时,隐睾的发生率下降至1.0%~1.4%,以后随着年龄的增长,发生率保持不变。隐睾的组织学研究表明,隐睾内生殖细胞、Sertoli细胞和Leydig细胞都呈萎缩表现,易发生恶变。在睾丸肿瘤的病因中,隐睾症是目前唯一可以肯定的危险因素。隐睾癌变的发生率较正常人高30~50倍,至少有10%的隐睾症患者可发展成为睾丸原位肿瘤,其中腹内型隐睾症占50%,比腹股沟管内隐睾症高2~4倍。单侧隐睾症患者中,5%~24%的肿瘤发生于对侧睾丸,显著高于正常人群。如果隐睾症同时伴有睾丸萎缩,睾丸肿瘤的发生率可上升至40%,说明睾丸发育不全是重要的致病原因。

因腹内型隐睾症睾丸肿瘤的发生率比腹股沟或外环等处隐睾症为高,推测隐睾症导致睾丸肿瘤的原因可能是:①温度升高。隐睾的温度比正常睾丸平均高2~4℃,可使睾丸萎缩;②血供障碍使隐睾萎缩;③隐睾可导致生殖腺发育不良或内分泌代谢异常,影响睾丸的正常发育及功能,终至癌变。基于隐睾对日后睾丸恶变、生育及精神因素的影响,对隐睾症应早发现、早治疗。目前公认2岁以前做睾丸固定术能降低睾丸癌变的危险,2岁以后则不能预防隐睾癌变。一侧隐睾,另一侧睾丸发育正常者,在其配偶已生育过的情况下,不论其是腹内型还是腹股沟型,应建议其切除隐睾。

多基因参与及多步骤协同导致睾丸肿瘤

个别病例出生后即有睾丸肿瘤存在。也有孪生子发生睾丸肿瘤的报道。父亲患睾丸癌,其儿子睾丸癌的发生率增加6~10倍。提示遗传对睾丸肿瘤的发生可能有重要作用。睾丸生殖细胞肿瘤表现为多倍体核型,染色体数目多在三倍体范围内,异倍体率为70.0%~95.0%。异倍体核型的形成是由于二倍体细胞的分裂异常、细胞融合及染色体不断丢失所致,其中某些染色体呈减少趋势,某些则呈相对增多趋势,并且形成12p的等臂染色体。该染色体的畸变在睾丸生殖细胞肿瘤中具有较高的特异性,它多发生在基因突变之后,此时12号染色体上的某些癌基因已被激活。

睾丸肿瘤的发生与人类其他肿瘤一样,是由多种基因参与、多步骤协同作用的结果。Moul等用PCR结合寡核苷酸探针杂交法在睾丸肿瘤中检测出K-ras基因第12位点突变,该突变使K-ras基因获得致癌活性,提示k-ras基因是睾丸肿瘤发生的相关基因之一。另外,在睾丸肿瘤中亦检测出C-myc基因的扩增和C-cerbB-2基因产物的过度表达,并发现该肿瘤的发生与基因组指纹的变化以及p53抗癌基因异常有关。此外,睾丸组织中p53基因突变、抗癌基因Rb蛋白产物表达缺失、睾丸生殖细胞癌过度表达细胞周期蛋白D2以及睾丸肿瘤可伴有生殖细胞和体细胞的LH受体活化性突变,也可能是肿瘤的病因。

性腺发育异常(如45,XO/46,XY混合性腺发育不良或完全性睾丸女性化)伴发的隐睾比其他原因引起的隐睾更易发生睾丸肿瘤以及男性Klinefelter综合征患者生殖细胞肿瘤的发生率增高,也提示遗传因素的重要性。

睾丸肿瘤与睾酮和雌激素相关

睾丸肿瘤的发病年龄多在青壮年,肿瘤的发生与睾丸功能状态有一定关系。睾丸肿瘤发病高峰年龄是雄激素水平的高峰相符合。尽管细胞培养研究证明睾酮能加速某些肿瘤的生长,但孕母血清雄激素或AFP水平增高与睾丸生殖细胞癌低发病风险相关。雌激素是一种较强的生长刺激因子。在新生儿期和胎儿期接触外源性雌激素是睾丸生殖细胞癌的主要危险因素,雌激素的异常作用可使睾丸下降不全,同时造成青春期后垂体促性腺激素的产生过多,使萎缩的腺细胞又过度增殖而使之恶变。

睾丸、前列腺、乳腺、子宫内膜、卵巢和甲状腺等的肿瘤发病机制具有激素相关性特点。内源性或外源性激素可明显影响细胞的分化和增殖。在促进细胞增殖的过程中,随机遗传性错误率增加。在细胞分化时,如出现的恶性表现型细胞不能及时被清除,则可导致突变细胞呈克隆性增生而形成肿瘤。另外,与类固醇激素合成有关的激素或合成调节因子的基因表达异常亦参与肿瘤的发病过程。发生在21-羟化酶缺陷患者的睾丸肿瘤可以是来自肾上腺的残留细胞,其生长和分泌依赖于ACTH,在组织学上与间质细胞肿瘤无法区别。

Cook 等系统复习了5865 篇文献报道,META分析了睾丸和附睾肿瘤的风险因素,发现其与妊娠期母体流血(maternal bleeding)、胎次(birth order)、同胞儿体格(sibship size)和剖宫产(caesarean section)相关。

其他因素与睾丸肿瘤的关系未明

在睾丸创伤的患者中,约1/3发生睾丸肿瘤,但是两者因果关系的证据仍不足。应用有对照的创伤诱发睾丸肿瘤的实验研究结果是矛盾的。一般认为睾丸外伤后,在局部可形成小血肿或血液循环障碍,导致细胞功能发生障碍或局限性组织变性和萎缩等,只有在此基础上才有可能引发睾丸肿瘤,而单纯的意外损伤直接导致肿瘤的证据不足。非特异性睾丸萎缩合并肿瘤的发病率约为1.5%。腮腺炎性睾丸炎引起萎缩的发病率为0.5%。萎缩引起恶变的机制未明。

天花、病毒性腮腺炎及细菌性炎症等可并发睾丸炎,使睾丸细胞变性而发生癌变。HIV感染患者发生睾丸肿瘤(也包括皮肤、黏膜、头颈部和肺的肿瘤)的概率也明显增加。其他一些病毒如巨细胞病毒、EB病毒和微小病毒B19感染,妊娠期X射线辐射以及父母职业可能与睾丸肿瘤有关。在相对富裕的国家睾丸肿瘤发生率高,提示环境或行为对睾丸肿瘤的发生有影响。

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