为常染色体隐性遗传病。在所有外生殖器两性畸形的患者中,约50%属于此型。皮质醇合成过程中,某一步骤所必需的酶的活性减低造成皮质醇合成障碍,对ACTH的负反馈作用减弱,ACTH增高,导致肾上腺皮质增生,酶阻断步骤的前身类固醇激素和其他类固醇激素产生过多引起相应的临床表现。引起先天性肾上腺皮质增生的酶缺陷主要有6种(见第15章第117节),其中可引起女性假两性畸形的是21-羟化酶缺陷症、11β-羟化酶缺陷症和3β-羟类固醇脱氢异构酶缺陷症。

21-羟化酶缺陷/11β-羟化酶缺陷/3β-羟类固醇脱氢酶缺陷导致先天性肾上腺皮质增生伴男性化

21-羟化酶缺陷症

21-羟化酶缺陷症是最常见的一种先天性肾上腺皮质增生症,约占该疾病的90%,也是女性假两性畸形最常见的疾病。根据临床表现可分为单纯型、失盐型和非经典型3种类型。单纯型21-羟化酶缺陷只累及皮质醇合成途径。孕酮、17-OHP和雄激素(雄烯二酮和睾酮)增高,可出现外生殖器不同程度的男性化。一般将女性胚胎外生殖器男性化分成5个类型,实际上它代表了最轻度男性化(仅有阴蒂肥大)到大阴唇完全融合形成部分性阴茎尿道,到最重度的几乎完全的男性化(阴茎尿道),这种分型也适用于各种女性假两性畸形。

在非经典型患者的家族中,有些成员没有任何男性化的表现,但在ACTH兴奋后,血清17-羟孕酮(17-OHP)、雄烯二酮和睾酮增高。在病程的某个阶段可能会出现雄激素过多症状。迟发型患者出生时外生殖器完全正常,没有阴蒂肥大等男性化改变,但在儿童后期出现阴毛生长或多毛、痤疮、身体直线生长加速和骨龄提前等改变。

11β-羟化酶缺陷症

11β-羟化酶活性缺乏导致皮质醇降低,ACTH代偿性分泌增多,皮质醇前身物质堆积。其临床特征为雄激素过量和高血压。雄激素过多引起女性假两性畸形,因此酶缺陷引起反应过程的前体类固醇物质蓄积,并向雄激素转化,ACTH反馈性分泌增多,肾上腺来源雄激素合成过多。此外,DOC不能转化为醛固酮,但DOS本身具有类似醛固酮对钠钾代谢调节作用,聚集过多可引起水钠潴留和高血压。

患者的染色体核型为正常女性型,出生时外生殖器两性畸形,有不同程度的阴蒂肥大和(或)大阴唇部分融合,子宫、输卵管存在,无附睾和输精管,性腺为卵巢。全身性皮肤色素沉着,约2/3的患者有高血压,通常无低血钾,血浆肾素活性(PRA)水平降低。迟发型患者病情较轻,出生时外生殖器为正常女性型,在儿童期,青春期或成年期出现男性化的征象,同时伴发高血压者少见。

3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症

目前已知Ⅱ型3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症(3β-HSD)基因突变位点达30多种,有接合点突变、结构缺失、无义突变、移码和错义突变。失盐型是基因突变致肾上腺和性腺表达的3β-HSD酶活性完全丧失的结果。非失盐型是由于基因无义突变,酶活性部分丧失,尚存的酶活性可以防止盐丢失。此外,3β-HSD缺陷的分子机制还涉及酶蛋白的不稳定性。临床表现为轻度男性化,阴蒂有不同程度肥大,可有阴囊阴唇褶部分融合。同时有低血钠、高血钾和酸中毒等失盐症状,轻型患者可无失盐症状,可能这些患者酶活性只是部分性丧失。血17-羟孕烯醇酮和DHEA增高,17-羟孕烯醇酮/17-OHP比值显著增高。

应用染色体核型/尿孕三醇/17-OHP初筛先天性肾上腺皮质增生症病例

诊断女性假两性畸形的关键是唯有外生殖器男性化表现,因为患者具备两个卵巢而不存在睾丸且性染色体核型为46,XX。外生殖器的男性化表现是:①阴蒂肥大;②阴唇的阴囊化愈合;③阴道与尿道共同开口;④尿道通过增大的阴蒂开口;⑤由于阴唇的闭合致阴道闭锁;⑥阴唇或乳晕显著着色;⑦体格的急骤增长;⑧骨骺的早期融合(矮身材);⑨阴毛和腋毛提早出现,但乳腺发育不全,无月经。部分病例可伴有其他部位的发育畸形。此外,尚须进一步作出病因诊断。末梢血染色体核型分析和颊黏膜涂片性染色体检查确定其遗传性别为男性或女性。21-羟化酶缺陷时,皮质醇前身17-OHP在血中的代谢产物孕三醇也随之升高,24小时尿排出量往往高于10mg。正常婴儿血浆17-OHP的水平在脐血中较高,出生后24小时下降到100~200ng/dl。21-羟化酶缺陷症患者血浆17-OHP为3000~40 000ng/dl,血浆浓度与患者的年龄及21-羟化酶缺陷程度有关。轻型患者的17-OHP可能在边缘水平,但在ACTH刺激之后,可出现超常反应。

辅助检查和动态试验有助于先天性肾上腺皮质增生症诊断

在先天性肾上腺皮质症患者,中等量地塞米松能将17-KS及17-KGS抑制到正常水平。中等剂量为:成年0.75mg,每6小时 1次,即3mg/d,共5天;6~13岁的用药量为2.25mg/ d;1~5岁为1.125mg/d。单纯型21-羟化酶缺陷症的血浆肾素活性和醛固酮水平基本正常。失盐型者血醛固酮降低,肾素活性增高。11β-羟化酶缺陷者的血浆肾素和醛固酮都降低。

B超、CT对性别不明者,确定有无卵巢存在及有无卵巢肿瘤、肾上腺肿瘤或先天性肾上腺皮质增生症有重要价值。诊断先天性肾上腺皮质增生症的最重要依据是双侧肾上腺皮质明显增生伴皮质醇和醛固酮缺乏而ACTH明显升高。凡新生儿发生拒食、呕吐、脱水和休克,外生殖器两性畸形或青春期前女孩出现男性化征象都要考虑21-羟化酶缺陷症,17-OHP增高是本病的特征性标志物。11β-羟化酶缺陷症的诊断主要是根据生化改变,血浆11-去氧皮质醇和11-去氧皮质酮增高,尿中这些类固醇的四氢化合物增高,尿17-KS 和17-KGS同时增高。血浆肾素和醛固酮降低也是本症的诊断依据。3β-HSD缺陷症的诊断主要依据17-羟孕烯醇酮和DHEA增高,17-羟孕烯醇酮/17-OHP比值显著增高。尿17-KS因DHEA蓄积而增高,轻型患者用促皮质素(ACTH)兴奋试验有助于显露上述生化异常。

利用分子生物学技术进行产前诊断,对早期治疗有重要价值。近10余年来,提出对先天性肾上腺皮质增生症进行产前诊断,并予以治疗,可改善女婴外生殖器畸形的发生,但必须谨慎,须密切的医疗监测。对产前诊断为21-羟化酶缺陷的孕妇于产前(孕10周前)使用地塞米松治疗是安全的,对减轻或消除女性新生儿男性化有重要作用。

先天性肾上腺皮质增生症与肾上腺皮质肿瘤的鉴别要点是影像检查和17-OHP。先天性肾上腺皮质增生症所致女性假两性畸形鉴别见下表。

先天性肾上腺皮质增生症所致女性假两性畸形鉴别

先天性肾上腺皮质增生症所致女性假两性畸形鉴别

注:↑:升高;↓:降低;17-KS:17-酮类固醇;17-OHCS:17-羟类固醇;DHEA:脱氢异雄酮。

肾上腺皮质肿瘤发生前肾上腺皮质功能正常,发病后迅速出现症状,且可在患区检查出肿块;而先天性肾上腺皮质增生症患者于出生时即可见外阴异常,出生后症状逐渐加重,用中等剂量地塞米松后,尿17-KS明显下降,而肿瘤患者变化不明显。

由于11β-羟化酶缺陷症有男性化、高血压及尿中17-羟皮质类固醇(大量脱氧皮质醇)增高,易被误诊为Cushing综合征。但Cushing综合征有向心性肥胖、糖耐量异常及蛋白质消耗,血、尿皮质醇增高,与本病不同。

根据病因确定治疗方案

糖皮质激素

糖皮质激素既补足了需要,又通过对垂体的负反馈作用,减少ACTH分泌,可缓解肾上腺皮质过度增生,导致雄激素分泌量下降,从而可使青春期和月经初潮正常,甚至具有生育功能。肾上腺皮质激素补充抑制治疗从大剂量开始,用药的第5天及第10天测尿17-KS,如果17-KS已降至满意水平,则可以逐渐减量,一般在1~2个月内减至维持量(下表)。治疗时,每天最后一次服药时间最好在晚10时左右,而且用量应大一些,这样可使ACTH抑制效果比较好。成年人日用量皮质醇一般低于30mg,在劳累、感染、手术或分娩等应激状态时,应增加剂量。

先天性肾上腺皮质增生的治疗

先天性肾上腺皮质增生的治疗

盐皮质激素

失盐型同时补充糖皮质激素和盐皮质激素。加用抗雄激素药物氟他胺(flutamide)和睾丸内酯可减少氢化可的松的用量,能有效地抑制肾上腺皮质增生,同时降低糖皮质激素过量的危险。

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