胎儿出生后,睾丸在组织上已具备了完整的结构,但并不具备完整的功能。一般到12~13岁出现青春期发育。如果下丘脑-性腺调节中枢(gonadostat)的敏感性下降或中枢神经系统的“内源性”抑制被解除,即可发生真性性早熟。

瘦素抑制下丘脑神经肽Y(NPY)的基因表达,调节性成熟前中枢神经系统NPY的水平和其他神经递质分泌,启动GnRH神经元活动;在下丘脑,瘦素与其受体结合后通过NYP神经元调控GnRH神经元功能。瘦素以开通“代谢闸门”(metabolic gate)的方式打开能量平衡和生殖功能之间的“联系通道”,容许启动青春期发育。青春期发育启动的早期征象是出现睡眠相关的LH脉冲,以后白天亦出现LH分泌峰。FSH较LH升高早,青春前期FSH/LH比值增高,青春末期两者比值下降,月经期FSH/LH比值>1。FSH促进卵泡发育,雌激素分泌增多,加速生长,刺激女性第二性征发育(乳腺发育、生殖道成熟及女性体型发育)。在女性青春期,血清抑制素随FSH平行增加,直至达到成人水平。此后,抑制素-FSH负反馈关系建立。除性激素外,青春期发育还与甲状腺素、生长激素和IGF-1有关。

特发性性早熟呈GnRH依赖性并按正常性发育顺序进展

特发性性早熟(idiopathic precocious puberty)也称体质性或功能性性早熟,是小儿真性性早熟的常见原因,占女孩性早熟的80%~90%。本病有家族发病倾向,属常染色体隐性遗传,性腺提前发育、青春期过早来临,性成熟过程按正常青春期顺序进行,下丘脑-垂体-性腺轴功能建立后有排卵性月经周期和生育力。

发病机制

发病机制尚未完全明了,可能由于某些尚未明确的原因使中枢神经系统生理发动点或下丘脑对性腺发育的抑制失去控制,下丘脑GnRH或垂体促性腺激素过早分泌所致。经仔细检查未发现患儿任何病理变化,但约半数患儿的脑电图有异常表现,促性腺激素及性激素基础水平增高。LH脉冲频率及幅度和对GnRH刺激反应均在正常的青春期范围内。

临床表现

临床表现的差异较大。多数在4~8岁间发病。15%~20%患儿在2.5岁前出现性征发育。据报道,女孩起病年龄最早可在出生后1个月开始阴毛生长,3个月出现第1次月经来潮。一般先有乳腺发育,继之或同时出现阴毛生长,多数情况下阴毛随同外生殖器的发育而出现。随着外生殖器发育,腋毛和月经随之出现,月经周期开始不规则,不排卵。当卵巢完全成熟后出现排卵,此时女孩有可能妊娠;曾有5.5岁女孩怀孕的报道。在性发育过程中,患者的身高、体重增长和骨骼成熟相应加速。这种快速生长主要是由于性腺类固醇激素刺激GH和IGF-1升高。但并非所有的患者发育速度都增快,也有发育速度缓慢或时快时慢的情况。由于骨骺闭合提前,出现童年高、成年矮小发育曲线。约1/3的患者成年身高不足150cm,牙齿和智力的发育一般与其年龄相一致。患者除身高矮于一般群体外,其余均正常,其精神心理状态与实际年龄相称。性早熟患者生长激素结合蛋白(GHBP)明显升高,并与体脂含量增高有关;但与身高、年龄、青春分期、IGF-1及睾酮/雌二醇水平无关。

性早熟女孩并不出现过早闭经,但在成年期发生乳腺癌的危险性增高,性腺类固醇激素、LH和LH脉冲频率与幅度如同正常青春期,6岁以上起病的女孩往往伴有肾上腺功能初现提前。青春期发育较早者易于发生肥胖、胰岛素抵抗和与肥胖相关的其他疾病。

中枢神经疾病驱动GnRH脉冲性分泌并引起真性性早熟

中枢神经系统的肿瘤或非肿瘤性病变如脑积水、感染、囊肿或创伤可引起真性性早熟,占女性性早熟的10%左右;其中半数以上为肿瘤所致。常见的肿瘤有松果体瘤、视神经胶质瘤、下丘脑错构瘤、鞍上畸胎瘤、神经纤维瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤。

发病机制

尚未明了,可能是颅内肿瘤的局部浸润、瘢痕结构和颅内压增高影响脑内抑制GnRH脉冲发生器的神经通路,GnRH脉冲提前出现而启动青春期发育。

错构瘤(hamartoma)是一种非进行性生长的肿瘤,肿瘤内含有异位激素分泌性神经元、纤维束和胶质细胞,异位GnRH分泌细胞脉冲式释放GnRH。肿瘤中的GnRH神经纤维与下丘脑正中隆起相连,但错构瘤引起的GnRH释放不受内在中枢神经系统的控制,是一种异位性GnRH脉冲发生器。错构瘤引起性早熟的发病年龄多小于3岁,可合并中枢神经系统异常(如癫痫、痴呆等)。由于CT和MRI的广泛应用,此病的诊断率逐年提高,其中约10%伴有性早熟表现。此外,蛛网膜囊肿亦可引起下丘脑-垂体功能异常和真性性早熟。

脑积水(hydrocephalus)引起性早熟的机制尚未明了。由于脑积水引流治疗后,大部分病例的生殖周期启动和维持功能正常,故认为导致生殖系统功能异常的机制可能与GnRH有关,但脑积水影响下丘脑GnRH系统的确切途径尚不清楚,可能与机械性压迫、缺血、神经传导反馈通路的破坏有关。

临床表现

中枢神经系统病变所致性早熟的性征发育与特发性性早熟相似。除性征发育外,同时伴随颅内疾患的其他相应症状,如多饮、多尿、发热、肥胖或过度消瘦、精神异常、智力发育迟缓、头痛、呕吐、惊厥、肢体瘫痪及视力障碍等。值得注意的是,有相当一部分患者的颅内肿瘤生长缓慢,而首先出现的是性早熟表现,尔后才逐渐出现颅内高压或神经组织受损的症状和体征。

一些疾病引起的性发育兼有真性性早熟特点

青春期起病的先天性肾上腺皮质增生症

绝大多数先天性肾上腺皮质增生症(如11-羟化酶缺陷症和21-羟化酶缺陷症)患者可有假性性早熟甚至假两性畸形。但如果患者经糖皮质激素和盐皮质激素治疗,血浆ACTH受抑制,肾上腺产生的性腺类固醇减少,但由于此前延误诊断和治疗,患者骨龄提前,如已达到青春期启动的骨龄界限值,患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活,引起真性性早熟(true precocious puberty)。同样,以往曾用性腺类固醇治疗患者亦可出现下丘脑GnRH脉冲释放并引起真性性早熟,但这些情况极为少见。

McCune-Albright综合征

本症以不规则皮肤咖啡色素斑(café-au-lait spot)、缓慢进展的多发性骨纤维发育不良和性早熟为特点。本症以女性多见,性早熟既不依赖于GnRH又不被过多雌激素抑制。由于G蛋白耦联受体的α亚单位突变导致腺苷酸环化酶持续激活,细胞内cAMP增高,受体自动激活使性腺细胞能自动分泌激素,因而被归于非GnRH依赖性性早熟类型中。由于卵巢自主活化,出现自主性囊状卵泡,雌激素分泌增加,无排卵;卵巢中有多个囊状卵泡(vesicular follicle),有时呈单个较大卵泡囊肿,而卵巢不对称囊肿可自发性闭锁,但不被GnRH激动剂所抑制。血LH处于青春期前水平,LH对GnRH反应不敏感,但对芳香化酶抑制剂有反应。因此,McCune-Albright综合征所致的性发育兼有真性性早熟的特征,称为继发性中枢性青春期发育提前(combined secondary central precocious puberty),其原因未明,可能与患者在青春期发育前体内类固醇激素的慢性作用有关。

原发性甲减

甲减引起GnRH脉冲发生器被轻度激活但无身高骤长,但其本质类似于真性性早熟。幼年和少年期甲减多表现为生长延迟、性发育迟缓和闭经;少数可出现性早熟,表现为乳腺发育、小阴唇增大、阴道黏液涂片可见雌激素影响的变化。一般无阴毛生长,部分患儿身材矮小,骨龄常落后于实际年龄。卵巢内可出现单个或多个小囊肿,可伴有阴道不规则流血。确切的发病机制尚不清楚。患儿血FSH稍高于正常,夜间FSH脉冲分泌增加,推断可能有以下两方面的原因:①下丘脑GnRH脉冲发生器被轻度激活,刺激垂体FSH分泌而不兴奋LH分泌。垂体促性腺激素与促甲状腺激素的反馈机制有交叉反应性,因此分泌促性腺激素的细胞就像TSH分泌细胞一样,对甲状腺激素缺乏反应。②下丘脑TRH释放增加,引起FSH分泌增多,常伴有PRL升高,故可出现溢乳。因GH下降,故骨成熟延迟而无身高骤长。

雌激素样内分泌干扰剂

环境因素导致性早熟的确切机制未明,不同的因素可能作用于不同部位,分别起着促进GnRH分泌的作用。雌激素样内分泌干扰剂(estrogenlike endocrine disrupting chemicals,EEDC),特别是作用较强的EEDC,如二氯二苯三氯乙烷(dichlorodiphenyltrichloroethane, DDT)、二英(dioxin)、聚氯乙苯(polychlorinated biphenyls,PCBs)、双酚A(bisphenol A,BPA)、聚溴联苯(polybrominated biphenyls,PBB)、邻苯二甲酸酯(phthalate esters)、硫丹(endosulfan)、阿特拉津(atrazine)折仑诺(zeranol)可干扰体内雌激素的正常合成、代谢与作用,引起或诱发性早熟。例如,植物雌激素可能具有降低乳腺癌风险作用,但是如果在女性的婴幼儿期和青春发育期摄入大量植物雌激素(如长期进食大量的豆类食品)不一定有益,甚至可能导致性早熟。

儿童肥胖和代谢综合征

儿童肥胖(childhood obesity)除了增加成年期的心血管病风险外,还可能是女性性早熟的重要原因。过多的脂肪组织(尤其是婴幼儿期肥胖)能促进女性的青春期发育,但对男孩的青春期发育有某种抑制作用(可能与肥胖导致kisspeptin系统功能紊乱相关)。青春期发育前期肥胖还可引起女性高雄激素血症,与PCOS的关系亦相当密切,其发生机制未明,但临床的确存在这种现象。其中,最值得关注的是肥胖引起的胰岛素抵抗及其并发的高胰岛素血症。另外,人们观察到,体质性生长加速(即出生后突发生长,constitutional advancement of growth,CAG)又与儿童期肥胖和青春期发育提前相关。CAG反映了个体的生长和青春期发育特征,其特点是出生后突发生长,而1岁内生长速度减缓,然后转为正常。引起CAG的病因未明,但可排除遗传性身材过高(genetic tall stature)、婴儿喂养过度(infant overfeeding)和宫内生长发育迟缓(intrauterine growth restraint)。几乎全部特发性青春期发育提前的女孩伴有CAG,并容易发生儿童期肥胖。

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