青春期发育提前(precocious puberty,PP)治疗的对象或指征由青春期进展的速度、骨龄、预计身高和心理状态等因素决定。按照经典的定义,如果女性的第二性征在8岁前或慢性的第二性征发育在9岁前达到Tanner2期,即可诊断为青春期发育提前,但是近期的研究发现,慢性和女性的正常青春期发育可以分别提前到7.7岁和7.6岁。女性在7~8岁出现乳腺发育可以称为“青春期发育加速(accelerated puberty)、提早的正常青春期发育(early normal puberty)或迅速进展的乳腺发育初现变异(rapid progressive thelarche variant)”;这些女孩不需要治疗,其最终身高亦基本正常。因此,在不存在其他症状或异常的情况下,青春期发育提前的诊断可能相当困难。青春期发育提前的诊断应该得到促性腺激素/性类固醇激素增加、躯体发育加速、骨龄提前的证实;其次,如果在追踪观察中,青春期发育并不再进展,则应诊断为正常变异的青春期发育提前(early normal puberty with normal variant)而非青春期发育提前。

GnRH类似物给中枢性性早熟的治疗带来了革命,但目前的应用仍存在许多问题。因此,Lawson Wilkins儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会发表了有关GnRH类似物临床应用共识。该共识指出,GnRH类似物增加成年身高的疗效是肯定的,但仅见于<6岁的女性中枢性性早熟。该类药物对患者的精神心理有不利影响,不推荐作为增重或增加骨量的治疗。

病因治疗

性早熟的治疗目标是消除病因,抑制性发育直至正常青春期年龄,尽量促使身高达到最终身长,注意情绪变化,必要时进行健康教育和性教育。肿瘤能够完全切除者,治疗效果及预后良好;而肿瘤不能完全切除者的预后不佳。对肿瘤不能完全切除者,可行部分切除并辅以放疗或化疗。对病因无法去除者如脑膜炎后遗症等,可采用药物控制或阻止病情发展。甲状腺功能减退者于甲状腺激素替代后,病情可消退;先天性肾上腺皮质增生患者可采用皮质醇类激素治疗;性发育变异一般不需治疗,但需追踪观察。

心理咨询与性教育

大多数患者最终发育除身高较一般人矮小外,其他完全正常,故不需特殊处理,但应对患儿和家属做好解释,告知本病的有关知识,解除顾虑,消除好奇、恐惧和害羞心理,避免遭受身心创伤。

GnRH类似物或GnRH激动剂治疗

制剂特点与药理作用

GnRH类似物或GnRH激动剂(GnRH-A)的高活性是由于其与GnRH-A受体的结合亲和性很高和不易被酶降解。现有的GnRH-A制剂可用于皮下注射、肌内注射或鼻内喷射。卵泡早期对GnRH-A的反应最敏感,可使血LH和FSH明显升高,但长期使用导致垂体失敏和受体降调节,开始出现垂体失敏,继而引起受体降调节和低促性腺激素性性腺功能减退症。使用长效GnRH-A1~3周后出现下丘脑-垂体-性腺抑制。因此,GnRH-A可用于治疗GnRH依赖性性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤(术前)所致的贫血和前列腺癌。亦可试用于子宫出血和卵巢雄激素分泌过多所致的多毛症等。GnRH类似物(激动剂)对6岁内发病者的身高增加作用明显,但对体重、精神抑郁和骨密度的影响仍无定论。GnRH类似物对非中枢性性早熟的治疗益处亦需要进一步观察。

常用的GnRH-A有曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、地洛瑞林(deslorelin)和亮丙瑞林(leuprolide)。长效GnRH-A,如缓释亮丙瑞林(抑那通)剂量60μg/kg,每月肌内注射1次,效果更好。在治疗期间,每隔1~3个月复查血睾酮、雌激素、身高、骨龄和第二性征,注意卵巢和子宫发育情况。

使用指征和用法

GnRH-A的使用指征是:①女孩或男孩的第二性征发育、身高增加速度和骨龄在6个月~1年内增加明显者(如大于年龄的2.5倍标准差);②血睾酮持续升高,>2.5nmol/L(>75ng/dl)的男孩(8岁以前);③血雌二醇≥36pmol/L(10pg/ml)者;④9岁以前女孩已有月经来潮者。⑤存在严重精神-心理压力或异常,而迫切要求治疗者。⑥中枢神经系统器质性病变引起的性早熟伴GH缺乏者。

GnRH-A首剂用量为80~100μg/kg,一般于2周后再注射1次,此后每4周注射1次,每次的剂量为60~80μg/kg,但需要根据个体的反应(性征、性腺类固醇水平、骨龄和身高增长速度等)调整用量,总疗程至少2年或在到达12岁年龄时停用。如果身高增加缓慢,而骨龄仍在13岁以下,可加以重组的人GH治疗,促进身高生长。但如骨龄已经成熟,GH不能增高。

临床疗效和不良反应

GnRH-A起效快,一般治疗1年可获稳定效果。在用药开始的第1~2个月出现性征进一步发育,骨生长加速,甚至偶尔月经来潮,继而性征消退,月经停止,生长速度减慢。最终身长取决于开始用药时性征发育的阶段、药物剂量是否足够和停药时的骨龄。单用GnRH治疗不能达到预测身高,加用GH更有效。如果LH基础分泌和对GnRH刺激的反应如同青春期前水平,不考虑用GnRH-A治疗。GnRH-A的主要不良反应为雌激素缺乏和绝经样症状群。多数患者亦因雌激素缺乏而发生低骨量,长期应用宜加用小剂量雌激素和孕激素(add-back疗法)。个别患者有过敏反应(主要是鼻吸者)。

其他药物治疗

芳香化酶抑制剂

男性的骨龄主要是由睾酮转换而来的雌激素促进生长板成熟的反应,因而芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors)可通过延长生长板的成熟期而具有增高作用,可用于特发性矮小、体质性生长延迟(constitutional growth delay)、青春期发育延迟和儿童GH缺乏症的治疗。睾酮内酯(testolactone)是一种芳香化酶抑制剂,可以阻断睾酮转化为雌激素。家族性男性青春期发育提前(睾酮中毒症testotoxicosis)的治疗较困难,一般可用酮康唑阻断睾丸和肾上腺的雄激素合成,或使用雄激素受体拮抗剂、雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂治疗。

甲羟孕酮

甲羟孕酮(medroxyprogesterone)可抑制中枢促性腺激素的分泌,对性激素的合成也有直接抑制作用。可使发育的乳腺缩小,甚至退化到未发育状态;白带减少或消失,月经停止;但对骨骼的生长无抑制作用,骨骺提早融合。一般每日2次,每次5~10mg;或肌内注射100~200mg/ m2,每1~2周1次。

醋酸氯地孕酮

醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)具有拮抗促性腺激素分泌和拮抗雄激素作用,副作用较甲羟孕酮少,用量2~4mg/d,疗程依据疗效而定。

环丙孕酮

环丙孕酮(cyproterone)具有抗雄激素、抗促性腺激素和孕酮类作用,抑制ACTH分泌,使皮质醇降低。常用量每天70~100mg/m2,分2次服用,或每2~4周肌内注射100~200mg/m2。用药后可出现疲劳、乏力等不良反应。

假性性早熟治疗

可根据患者具体病因采用甲羟孕酮、睾酮内酯、酮康唑、螺内酯(安体舒通)、氟他胺(氟硝丁酰胺)或法倔唑(fadrozole)。甲羟孕酮能有效抑制睾丸或卵巢性类固醇激素的产生,使卵巢囊肿退化,患者生长速度和骨成熟速度减慢。酮康唑治疗肾上腺性腺类固醇激素过多,酮康唑能有效抑制性腺和肾上腺性腺类固醇激素产生过程中许多步骤(主要是细胞色素P450C17)。一般每次口服200mg,每天2~3次。但由于能同时抑制皮质醇的合成,可引起暂时性肾上腺皮质功能不全,在患者骨龄已达到青春期年龄时可出现GnRH依赖性真性性早熟,此时可合用GnRH-A。另外,酮康唑对肝功能有毒性作用。(莫朝晖)

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