雌激素分为天然与人工合成的两种。人工合成的雌激素又分为类固醇及非类固醇两种化合物,它们的生物学性质相似,但代谢则各异,可产生同样的治疗效果。雌激素的制剂、种类繁多,在此介绍临床常用的。

天然类固醇雌激素以雌二醇活性最强

天然雌激素包括雌二醇(E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)和妊马雌酮(结合雌激素)等。在体内只有少部分(4%~5%)游离的天然雌激素具有生物活性。其广泛分布于身体组织中,以脂肪组织中的含量较高。

雌二醇制剂

主要有:①17β-雌二醇(17β-estradiol):是天然雌激素中生物活性最强的,但作用时间短,因口服后被破坏,具有经皮应用的贴剂及胶剂。②苯甲酸雌二醇(estradiol benzoate):是17β-雌二醇的衍生物,为油剂,供肌内注射用,作用时间2~5天,每3天肌注1次,用量为1mg。③戊酸雌二醇(estradiol valerate):亦为17β-雌二醇的衍生物,长效、高效,每3周肌注1次,用量每次5mg,配伍乙酸孕酮作为避孕针。片剂为2mg,作用持续1天。④环戊烷丙酸雌二醇(17β-estradiol cypionate):长效、高效。开始每周1次,每次1~5mg,连用2~3周,维持量为每3~4周2~5mg。环戊烷丙酸雌二醇5mg配伍甲地孕酮25mg制成长效避孕针(复方甲地孕酮避孕针)。⑤雌二醇凝胶制剂:商品名爱斯妥,外涂于双臂、前臂和肩部等处,勿涂于乳房、外阴,1.25~2.25g/d,早晚各1次。

结合雌激素

结合雌激素(conjugated estrogen)是从孕马尿中提取的天然雌激素,主要成分为硫酸雌酮钠,商品名Premarin(倍美力),每片0.625mg,0.625~3.75mg/d,针剂可供静脉/肌注,冷霜可外敷。倍美力阴道用软膏,用于因雌激素不足而引起的阴道和尿道黏膜干燥等有关组织的病变。

雌三醇

是雌二醇和雌酮的代谢产物,活性弱,容易从尿液中排出。

合成类固醇雌激素明显提高可用性

天然雌激素口服通过肝脏代谢,经肌内注射迅速代谢,故相对无效。合成雌激素可改变化学结构,但又不失其雌激素的生物活性,从而改进其吸收和减缓其灭活过程。

炔雌醇炔雌醇

炔雌醇(estradiol ethinyl)或乙炔雌二醇是合成雌激素中生物活性最强的一种,活性为己烯雌酚的10~20倍,由于它在循环中缓慢消除,故较雌二醇的活性延长。与雌二醇不同,炔雌醇有相当量从粪便排出(40%)。

炔雌醇三甲醚

炔雌醇三甲醚(ethinyl estradiol-3-methyl ether,EE-3-ME)在体内约54%在肝脏脱甲基变成炔雌醇起作用。活性为EE的30%~50%,每片50μg。内膜作用稳定,不易发生突破性流血。

炔雌酸环戊醚

炔雌酸环戊醚(炔雌醚,ethinyl estradiol 3-cyclopentyl ether,EE-3-CPE)在脂肪组织中有高亲和力,以不改变其化学形式贮存于脂肪组织中日后缓慢释出。不贮存的部分迅速代谢,主要形成炔雌醇而起作用,每天0.3mg,作用持续5~7天。

尼尔雌醇

为合成的长效雌激素,是雌三醇的衍生物,活性弱,容易从尿液中排出。适用于围绝经期及绝经后期妇女的雌激素替代治疗,片剂每片1~5mg,针剂每安瓿10mg,外用0.01%混悬液。商品名维尼安,用法:每次2mg,1 次/2周,或每次5mg,1次/月。

非类固醇雌激素避免天然雌激素的不足和缺点

己烯雌酚

己烯雌酚(diethylstilbestrol)又称乙菧酚,具有较强的雌激素活性,在体内代谢较慢,半衰期较雌二醇长。大剂量长期应用可引起恶心、呕吐、水肿、头痛、内膜增生、乳胀和肝肾损害,孕妇禁用。有片剂、针剂、软膏及栓剂。片剂常用量为每次0.25~1.0mg,每天1次,大剂量可用每次1~2mg,每天3次。

氯烯雌酚

氯烯雌酚(chlorotrianisene tace,TACE)从己烯雌酚演变而成,具有弱的雌激素性质,但可代谢成更具活性的化合物,贮存于脂肪组织中,通过缓慢释放而延长其效应。

其他

包括乙烷雌酚(hexoestrol)、丙酸己烯雌酚(diethylstilbestrol dipropionate)和二丙乙烷雌酚(hexoestrol dipropionate)等。

补充或替代内源性性激素缺乏

雌激素主要用于妇科疾病的治疗和避孕,也用于低促性腺激素妇女胚胎移植。临床上一般以较低的有效剂量为宜。多采用周期服药法。对更年期及绝经期妇女,应详细检查乳腺、盆腔、子宫颈刮片,必要时子宫内膜活检以排除病灶存在。对保存有子宫者,于服雌激素周期最后7~10天宜加用孕激素制剂,以对抗雌激素对子宫内膜的刺激增生作用。对已有乳腺癌史、肝病、肾功能不全、偏头痛、严重高血压、高血脂及有血栓性栓塞者,应避免应用。治疗用药通常为口服,也可肌内注射、静脉注射及阴道、鼻道外贴等途径给药,具体应用如下:

闭经

因性激素水平低下而原发闭经的少女,可用外源性雌激素以刺激性发育及预防骨质疏松症。常采用周期性给药。给予相当于0.6~1.25mg/d结合雌激素3周,停药1周,可足以刺激第二性征发育,一般治疗6个月后待乳腺发育良好,可调整剂量。每周期于雌激素治疗末后的7~10天加用孕激素制剂,如甲羟孕酮(安宫黄体酮)5~10mg,停药可出现月经。继发性闭经妇女若雌激素撤退试验阳性,提示体内雌激素水平不足,可于撤药后的第5~15天,周期性给妊马雌酮(结合雌激素)0.625mg/d,连续3个周期,停药3周期。借以刺激垂体促性腺激素分泌,使卵泡发育和产生激素,部分患者可获排卵和妊娠。

雌激素不足是绝经前后心理、器官功能失调的基本病因,绝经过渡期及绝经后雌激素替代治疗的目的在于控制血管舒缩症状,如轰热、潮红、自汗等;防治老年性阴道炎和骨质疏松症;缓解精神、神经症状。临床实践、基础研究和流行病学研究已证明雌激素是一个健康妇女不可缺少的内分泌激素,但对每个个体应充分考虑其适应证、禁忌证及其他各种情况,权衡利弊作出选择及制订个体化治疗方案。

功能失调性子宫出血

常与孕激素合用,用于止血、调经、控制经量和配合促排卵等。如长期出血,内膜广泛坏死脱落,则需用雌激素以促使内膜生长,同时刺激内膜的孕激素受体生成,增加其对外源性孕激素的反应。青春期功血者,大剂量雌激素快速促进内膜增生,修复创面而止血,因不良反应大较少用,多用大剂量孕激素止血,在止血基础上,雌-孕激素周期疗法,促使子宫内膜周期发育和脱落,改善HPO轴反馈功能,停药后可出现反跳排卵和重建规律月经。

促排卵治疗

持续小剂量雌激素或排卵前1次大剂量雌激素都有促排卵作用,但须注意持续用药者雌激素不能达到负反馈抑制下丘脑-垂体的剂量。小剂量雌激素主要作用于卵巢局部,使卵泡发育、生长、成熟、分泌大量雌激素正反馈作用于下丘脑-垂体,引起LH的促排卵。这种方法对高促性腺激素性卵巢早衰而卵巢内可有卵泡存在者最好,一方面它可打断高促性腺激素恶性循环,以使卵巢恢复对促性腺激素的敏感性,此作用需较大剂量,间断用雌激素完成;另一方面又持续用小剂量雌激素以作用于卵巢局部增加FSH受体系统含量和功能。用雌、孕激素联合或序贯法也可有排卵。

对身高的作用

少女在到生长高峰高度前,若给予雌激素,可使骨骺提早闭合,从而最终降低其身高。有报道每日用妊马雌酮(结合雌激素)2.5~20mg或相当量的其他雌激素制剂可获得疗效,治疗宜于骨龄约近11岁时开始,以保证确定身高的反应,至骨龄达15~16岁时停止治疗。

子宫颈黏液不良

不孕妇女在预期排卵时子宫颈黏液稀少及性质不良,应用外源性雌激素可改善其小分子量物质、pH、电解质及蛋白的浓度,使黏液分泌增多、透明及呈羊齿状结晶现象,成丝状使精子易于穿透。可于月经周期卵泡中~晚期(即周期第8~14天),用妊马雌酮(结合雌激素)0.3~0.625mg/d或其他相当量的雌激素。于排卵后停药至为重要,以减少妊娠时对胚胎致畸的危险性。用量超过0.625mg/ d可使排卵延迟。

抑乳

大剂量雌激素抑制PRL合成和分泌。用于产后未下奶前抑乳,口服己烯雌酚每次5mg,每天2~3次,连服3天,或肌注雌二醇4~8mg/d,共5天。已下奶或欲停止哺乳者则推荐应用溴隐亭疗法2.5~5.0mg/d,共10天。可配合芒硝、炒麦芽冲服。

萎缩性阴道炎

可用阴道制剂,应用0.1%~0.25%己烯雌酚(乙菧酚)、鱼肝油抗生素软膏或冷霜,以促进上皮角化或糖原形成,改变局部抵抗力,防治感染。

绝经后骨质疏松症

雌激素替代治疗在无禁忌证的情况下,是绝经后骨质疏松症的首选治疗,特别是在绝经后前5年,可预防骨质疏松相关骨折的发生。

偏头痛

女性偏头痛中约50%~60%与月经有关。流行病学研究、病理生理研究及临床资料都显示雌激素与偏头痛有关。雌激素似乎能急性缓解和预防头痛发作,但需要进一步的深入研究和循证医学的证据。

避孕

大剂量雌激素可达到避孕目的,各种类型雌激素及其各种剂量,只要摄入相当于每天1mg己烯雌酚作用强度或大于此作用强度的剂量,并持续一定时间便可触发对下丘脑-垂体的负反馈机制,使FSH、LH合成和分泌减少,抑制排卵。常用药为己烯雌酚、炔雌醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇等。常与孕激素合用制成避孕药。

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