应用基因组学和蛋白组学技术发现,RAS、RET和BRAF是甲状腺乳头状癌和髓样癌的关键基因 。

刺激性G蛋白α亚基突变导致甲状腺肿瘤

甲状腺腺瘤伴甲亢的病因和发病机制不明,但已确定与10多种刺激性G蛋白α亚基(Gsα)基因突变有关。Gsα突变后,腺苷环化酶有体质性激活(constitutional activation)而导致cAMP持续性产生,刺激甲状腺滤泡上皮细胞增殖和甲状腺激素合成和释放增多。另外,TSH受体基因突变可导致TSH受体自主激活。尽管垂体分泌的TSH量正常,但在TSH受体激活的情况下,则类似于垂体TSH瘤分泌,因而引起甲亢。已报告的Gsα和TSH受体突变见下表。

Gsα和TSH受体突变

Gsα和TSH受体突变

在碘缺乏地区,TSHR和Gsα基因突变引起毒性甲状腺腺瘤的患病率高于高碘地区,这可能与缺碘本身可导致甲状腺滤泡上皮细胞增殖有关。

致瘤因子诱发甲状腺肿瘤

RET原癌基因变异

Ⅱ型多发性内分泌肿瘤综合征(MEN-2)又称为常染色体显性癌肿综合征(autosomal dominant cancer syndrome),其病因与细胞的种系突变有关。Janusze Voi等报道,在一组77例嗜铬细胞瘤患者中,有6例发生RET(转染重排,rearranged during transfection)原癌基因种系突变(7.8%,位于外显子11β的634密码子),其中4例伴有甲状腺髓样癌,血清PTH(31.88±2.87)pg/ml,降钙素0分钟为(0.23±0.14)ng/ml,2分钟为(0.49±0.21)ng/ml,5分钟为(0.48±0.21)ng/ml,间-甲氧儿茶酚胺(601.6±42.7)μg/24h,肾上腺素(1.94±0.17)μg/24h,去甲肾上腺素(13.96±1.3)μg/24h,CEA(9.94±4.3)ng/ml。这说明,临床诊断的嗜铬细胞瘤很可能是MEN-2的表现,必须定期追踪,并用RET原癌基因突变分析筛选MEN-2。MEN-2A和2B以及家族性甲状腺髓样癌均有RET基因突变,在散发性和家族性甲状腺髓样癌患者肿瘤中还存在外显子16突变。

在滤泡上皮癌中,RET基因常因其他基因融合形成嵌合基因并重排而致病。RET基因有5种激活类型:RET/PTC-1、RET/PTC-2、RET/PTC-3、RET/PTC-4和RET/PTCS。这些重排是RET蛋白的酪氨酸激酶区与其他基因的5′端融合而成。RET/PTC-1与H4基因5′端融合,RET/PTC-2是RET蛋白的催化区与17号染色体RIα调节亚基的5′端融合,RET/ PTC-3是RET的激酶区与10号染色体上ELE1基因融合,RET/PTC-4和RET/PTCS是从切尔诺贝核泄漏后所发生的甲状腺乳头状癌细胞中分离出来的嵌合基因。其他基因5′端作为启动子而使RET蛋白中的酪氨酸激酶区激活,从而引起滤泡上皮癌。在甲状腺髓样癌中,RET蛋白突变使RET二聚体化从而使RET蛋白中的酪氨酸激酶被激活。

TSH受体基因突变

分化良好的甲状腺癌癌细胞存在TSH受体基因的活化型突变以及与cAMP生成相关的G蛋白兴奋性α亚基基因突变,其细胞基底部的腺苷环化酶活性明显增高,形成高功能性甲状腺癌。G蛋白的兴奋性α亚基基因突变(Arg201或Gln227点突变)后,三磷酸鸟苷(GTP)的水解被抑制,可导致甲状腺腺瘤、垂体瘤或胰岛素瘤。

腺瘤样大肠息肉病基因突变

有些甲状腺癌具有家族发病倾向,称为家族性非髓样甲状腺癌(familial nonmedullary thyroid cancer,FNMTC)。FNMTC主要与遗传因素有关;家族性腺瘤样息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP,Gardner综合征)有腺瘤样大肠息肉病基因的种系突变(APC gene germline mutation)。

menin基因变异

menin基因为抑癌基因,其突变可引起1型多发性内分泌腺肿瘤综合征。用微卫星标志分析肿瘤可发现肿瘤中均有杂合子丢失,因menin蛋白失活而导致肿瘤。在单独只有垂体肿瘤、甲状旁腺肿瘤和散发性甲状腺髓样癌中也检出有menin基因突变。

FHIT基因变异

脆性组氨酸三联基因(fragile histidine triad gene,FHIT)是一种肿瘤抑制基因,定位于3p14.2。在人类多种癌肿中有这种基因缺失。Zou等检查良性与恶性甲状腺肿瘤的标本时,发现8例良性肿瘤中有3例(38%),40例乳头状癌中有9例(23%),5例未分化癌中有2例和3个细胞系(SW579,C-33A。Hela阳性对照)有被截短了的FHIT表达。大多数缺失外显子4或5~7或8。因为翻译开始位点在外显子5,故这些被截短了的FHIT基因所表达的产物均无功能。因为在良性和恶性甲状腺肿瘤中均有FHIT基因异常,因此认为FHIT抑癌基因的灭活主要与甲状腺肿瘤发病机制的早期事件有关。

其他基因变异

  1. CD蛋白:细胞黏附蛋白(cell adhesion protein,CD protein,CD)是一种只表达于粒细胞和单核细胞表面的糖蛋白,淋巴细胞T和B淋巴细胞有少量表达,但在受到刺激后,其表达迅速增加。CD97是一种多功能蛋白,在正常甲状腺组织中无表达,在已分化的甲状腺癌中CD97蛋白有低水平表达,而在未分化的甲状腺癌中呈高表达。据此认为,CD97蛋白对甲状腺癌细胞有去分化作用。此外,体细胞的APC基因15个外显子的第1309密码子突变与甲状腺乳头状癌有关。
  2. trk基因 :trk基因编码细胞表面的酪氨酸激酶蛋白,trk基因的表达只限于周围神经,是神经生长因子(NGF)受体之一。trk和RET蛋白一样,要与其他基因表达的蛋白结合才被激活。在甲状腺癌中,只在自发性乳头状癌细胞中检出trk基因激活。据此,trk基因重排可能在自发性甲状腺乳头状癌中起启动作用。
  3. c-met癌基因:met癌基因编码酪氨酸激酶,这种蛋白是肝细胞生长因子(HGF)或散播因子(scatter factor)的受体,两者的基因分别定位于7q21和7q31,均为原癌基因,其表达产物有很强的致分裂作用,同时促进细胞运动和侵犯。
  4. ras基因 :ras基因是一种原癌基因,其共同表达产物为p21蛋白。此种蛋白与核苷酸结合后,把信息从细胞表面传递到细胞核。这种基因突变的位点在密码子12/13(G→C突变)和61/59(8~25)。ras基因突导致其所表达的蛋白p21突变,后者刺激甲状腺滤泡上皮增生,但抑制细胞分化。自发性甲状腺滤泡细胞癌中有ras癌基因突变者约占30%。在由外放疗所引起的甲状腺乳头状癌中,ras突变与自发性乳头状癌中的频率相似(约30%)。但在核泄漏后引起的乳头状癌中无ras突变,提示在切尔诺贝核泄漏事故后的乳头状癌中,ras基因突变在儿童和成年人甲状腺癌发病中不重要。
  5. p53基因 :p53蛋白具有许多重要功能,包括基因转录、DNA合成和修复、细胞循环停止、衰老和程序性凋亡。p53基因如果发生点突变则对正常细胞生长的显性负调节作用丧失而导致癌细胞增殖。在未分化的甲状腺癌中,p53有较高频率表达,而在已分化的甲状腺癌中则否。因此p53基因失活是从已分化的甲状腺癌进展为未分化癌的关键事件。在内外放疗引起的甲状腺癌中,p53基因突变极少见。目前主要发现甲状腺癌p53基因突变,突变型p53mRNA、p53蛋白的表达明显增加,同时p53 基因呈高度甲基化状态。癌基因c-myc在甲状腺癌中亦呈高表达,伴有低甲基化状态,癌基因的低甲基化状态有利于c-myc基因的高表达,是癌基因转化细胞的一个重要原因。
  6. 7号染色体长臂缺失或易位 :7号染色体长臂上存在许多抑癌基因,如发生缺失可导致甲状腺癌、消化道癌、恶性黑色素细胞瘤及Williams综合征。
  7. RET原癌基因突变:甲状腺髓样癌是2型多发性内分泌肿瘤综合征(MEN-2)的常见表现之一,与种系细胞RET原癌基因突变有关,患者除甲状腺髓样癌外,还可发生嗜铬细胞瘤和甲旁亢等。甲状腺髓样癌是2型多发性内分泌肿瘤综合征(MEN-2)的常见表现之一,MEN-2与种系细胞RET原癌基因突变有关,患者除甲状腺髓样癌外,还可发生嗜铬细胞瘤和甲旁亢等。而体细胞的RET基因突变(仅发生于肿瘤细胞)见于一些散发性甲状腺髓样癌和散发性嗜铬细胞瘤患者。

内分泌分裂剂

环境中的内分泌分裂剂(environmental endocrine disrupting chemicals,EDCs)如杀虫剂和工业废物与甲状腺肿瘤有一定关系。

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