根据X染色体灭活分析，肾上腺肿瘤不论是良性或恶性，其细胞来源可为单克隆或为多克隆性。多克隆细胞X染色体失活是随机的，单克隆细胞则限于单个拷贝（父传或母传）。可根据3个不同的X染色体上标志（次黄嘌呤磷酸核糖酰转移酶、磷酸甘油激酶和M27β）决定。肾上腺皮质癌细胞为单克隆来源，而肾上腺皮质腺瘤可为多克隆或单克隆。另一方面，皮质醇分泌瘤为肾上腺意外瘤，而且多为囊性。
肾上腺皮质良性和恶性肿瘤常见于一些遗传性肿瘤综合征，如 Li-Fraumeni综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、MEN-1、Carney复合症、先天性肾上腺皮质增生症等。奇怪的是，散发性肾上腺肿瘤也与这些综合征的病因有一定联系，而且往往涉及ACTH-cAMP-蛋白激酶A途径和Wnt途径的异常。
GNAS1和VHL基因2突变导致肾上腺皮质肿瘤
突变型G蛋白的α亚基基因（GNAS1）编码的Gsα和Giα2有致癌作用，分别称为gsp和gip。在垂体GH瘤中40%有gsp突变。但在肾上腺皮质肿瘤中，除醛固酮瘤和肾上腺皮质肿瘤的McCune-Albright综合征有Gsα蛋白201位精氨酸有突变外，未发现其他肾上腺皮质肿瘤中有gsp突变。用无毛小鼠进行体外实验表明，Giα2第179位精氨酸突变可启动细胞增殖和肿瘤形成。在某些肾上腺肿瘤中有gip基因突变。gip蛋白抑制腺苷环化酶，gip基因突变使Giα2蛋白有体质性激活，从而阻止cAMP堆积。
家族性嗜铬细胞瘤常作为Von Hippel Lindau（VHL）病的组成成分之一出现。许多家族性嗜铬细胞瘤患者有VHL基因突变。如Martin等报告一个家族VHL蛋白有S68W突变；Murgia等鉴定一例无症状的VHL瘤患者的母亲为体细胞嵌合体（somatic mosaicism），但无症状；无症状性VHL的儿子以后诊断有嗜铬细胞瘤。由此可见，VHL基因突变可以只有嗜铬细胞瘤表现。由于VHL基因突变的不同，使其组成成分的嗜铬细胞瘤有不同的外显率。复合性嗜铬细胞瘤（composite pheochromocytoma）少见，一般由嗜铬细胞和神经母细胞组成，细胞DNA为二倍体，有时伴RET基因（11号外显子为主）突变。
p53与K-ras突变与肾上腺皮质肿瘤相关
p53基因突变使其表达的蛋白四聚体化功能减低而起显性副作用，同时增加p53蛋白在核中的稳定性。Yano等报告6例肾上腺皮质癌在17p基因座均有杂合丢失，而良性肾上腺肿瘤中则无异常。p53基因与文氏瘤（一种胚胎癌）基因（WT-1）相互作用可使激活信息传递到有关的靶器官，p53基因突变还可增强IGF-2的表达。
Lin等报告15例有功能的肾上腺皮质肿瘤中7例有K-ras基因突变，突变的热点在密码子15、16、18和31。这些热点突变可见于肾上腺皮质肿瘤中的K-ras癌基因，但K-ras癌基因突变与肾上腺有功能的肿瘤发生之间的关系不明。
McCune-Albright综合征属于G蛋白病中的一种，少数患者伴有垂体、甲状腺、肾上腺或性腺功能亢进症。发生肾上腺性Cushing综合征的原因是Gsα活化性突变，使肾上腺ACTH受体自动激活，而ACTH被抑制。
11q13和9q34与肾上腺皮质肿瘤相关
在MEN-1综合征中，也可发生肾上腺皮质肿瘤，而MEN-1综合征将致病基因定位在11q13基因座，有menin肿瘤抑制基因的丢失。因此，在散发性肾上腺皮质肿瘤中是否也有相同情况值得研究。Hepper等对33例良性和恶性肾上腺皮质肿瘤用双脱氧指纹（dideoxy finger imprinting）方法检查了11q13基因座的LOH。这些肾上腺皮质肿瘤包括5例肾上腺皮质癌、21例无功能的良性肿瘤、2例肾上腺皮质癌细胞系、11例醛固酮瘤、8例Cushing综合征。结果所有肾上腺皮质癌在11q13处均有LOH。2例良性肿瘤在11q13也有LOH。因此，11q13区的LOH与肾上腺皮质癌的发生有极密切的联系。
儿童与成人患肾上腺皮质肿瘤临床表现有所不同，前者常有肾上腺糖皮质激素和性激素产生增多的症状和体征，后者则常无。Figueiredo等用比较性基因组杂交（comparative genomic hybridization，CGH）研究了8例肾上腺皮质癌和14例腺瘤成年患者，发现有染色体不稳定。染色体1q、5q、5p、6p、6q、8q、8p、9q、11p、12q、13q、14q、15q、16q、18q、19q和20q证明获得功能，而2q、2p、3p、9p、11q、13p、18p、20p和Xq为丢失功能。在9个肿瘤中有8个在染色体9q34区有拷贝数获得。据此认为在巴西南部地区儿童肾上腺皮质肿瘤者，无论良性或恶性均有多种遗传失常和9q34区获得，同时有9q34扩增（amplification）。这些改变可能是导致这个地区儿童肾上腺皮质肿瘤发生倾向的遗传缺陷。
ACTH受体缺失与多态性引起肾上腺皮质肿瘤
ACTH受体-cAMP-蛋白激酶C信息串联对肾上腺皮质细胞分化及表型起重要作用，但刺激肾上腺皮质细胞增殖能力很低。在ACTH受体基因编码区的上游约3kb处存在pstI多态性，利用这种多态性研究了是否在肾上腺皮质肿瘤中有ACTH受体等位基因的丢失。肾上腺皮质肿瘤包括醛固酮瘤12例、皮质醇腺瘤3例、无功能意外瘤1例。在组织学上，前述肿瘤中，13例为腺瘤、1例海绵状细胞瘤、1例癌细胞腺瘤和1例致密细胞瘤。结果在ACTH受体基因编码区上游启动子3kb区有pstI多态性，利用这种pstI的多态性以检查ACTH受体基因杂合丢失情况。16例肾上腺皮质良性肿瘤和1例肾上腺皮质癌有LOH，同时有ACTH受体低表达，只有正常肾上腺皮质组织和没有LOH的肾上腺皮质肿瘤（表达率100%）的20%。据此认为，ACTH基因LOH与肾上腺皮质肿瘤（癌）有一定关系，但目前尚未在肾上腺皮质肿瘤发现ACTH受体活化性突变或Gsα的活化性突变，此与其他内分泌腺肿瘤的形成有别。
