各种原因所引起的肾实质性疾病,如慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、多囊肾、肾结核、梗阻性肾病、糖尿病肾病、高血压性肾小球动脉硬化和红斑性狼疮等均可发展为慢性肾衰。当肾小球滤过率长期低于25~30ml/min即可引起肾性骨营养不良症,出现佝偻病(或骨软化)、纤维囊性骨炎、骨质疏松、骨硬化等。骨骼病变的类型与表现主要取决于1,25-(OH)2D缺乏和继发性甲旁亢两者的相对严重程度。

另外,还易罹患异位钙化,好发部位为内脏、动脉壁、角膜、结合膜及关节周围的软组织。慢性肾病可影响维生素D(VD)代谢的各个步骤,包括血清VD下降(VD缺乏症),同时伴有VD的代谢和VD受体(VDR)活性改变,产生VD抵抗综合征。其主要病理生理改变有如下方面:

1,25-(OH)2D合成不足导致肠钙吸收障碍和低钙血症

慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、糖尿病肾病、多囊肾、急进型高血压发展到慢性肾衰竭,均有可能发生肾性骨营养不良症。由于血液透析的广泛应用,慢性肾衰竭患者的生存时间延长,因此,本病在临床上日益增多。

慢性肾衰时,肾脏的1α-羟化酶活性降低,使25-(OH)D转化成活性的1,25-(OH)2D和24,25-(OH)2D缺乏,肠钙吸收减少;骨矿化明显受抑制,成骨细胞和破骨细胞明显减少,类骨质形成后的矿化不良,产生佝偻病/骨质软化及骨质疏松等[3]。

虽然许多组织均表达1α-羟化酶,但肾脏1α-羟化酶是使25-(OH)D转变为1,25-(OH)2D的最重要器官。肾实质病变时,1α-羟化酶生成减少,1,25-(OH)2D合成不足,导致肠钙吸收障碍和低钙血症。但是由于患者常有酸中毒,血游离钙可在正常范围内,甚至由于低蛋白血症而升高,故很少发生手足搐搦症。不过严重肾衰患者[肌酐清除>20ml/ (min·1.73m2)]的血清离子钙降低。尿毒症患者的甲状旁腺VDR数目减少,VDR功能缺陷,甲状旁腺呈结节性增生,且对1,25-(OH)2D抵抗,导致继发性甲旁亢。

多种致病因素引起继发性甲旁亢

低钙血症

使PTH分泌增多,久之甲状旁腺细胞增生,甚至发生甲状旁腺腺瘤,使甲状旁腺分泌变为自主性。PTH分泌增多可使骨吸收增加,同时减少肾小管重吸收磷酸盐。按理说尿排磷应增加,但是由于肾小球滤过率减低,实际上尿磷排泄降低而导致高磷血症。高磷血症对PTH分泌具有抑制作用。PTH虽刺激1,25-(OH)2D合成,但由于肾实质破坏而使1α-羟化酶生成减少,因而PTH这一作用被阻滞,最终导致磷潴留。

高磷血症

抑制1α-羟化酶活性,使1,25-(OH)2D合成减少。高磷血症还影响肠道钙的吸收,使血钙下降。磷潴留和酸中毒与氮质血症加重肾性骨营养不良。肾脏排磷和酸性代谢产物排泄减少加上酸中毒是产生骨质硬化和软组织钙化的因素之一。

营养因素

患者的蛋白摄入受限,加之常有尿蛋白排出增多,故常有负氮平衡(由于肾功能严重受损,用简单的平衡试验不能检出),因而影响骨基质的合成;酸中毒对新骨形成后的钙化受损、旧骨脱钙也有影响,故两者均参与了肾性骨营养不良症的发病。

活性维生素D缺乏

当慢性肾衰竭、肾小球的滤过率减少到正常值的20%~30%时,几乎所有的患者均存在活性维生素D缺乏,肠钙吸收降低;肾排磷减少造成磷潴留。肾脏降解PTH减低、血钙降低,细胞外液Ca2+水平对PTH的反应迟钝,增生的甲状旁腺对钙不敏感。Ca2+浓度和甲状旁腺组织钙量增加引起调定点(将PTH分泌抑制到50%所需的钙量)重调,PTH分泌进一步增多。正常Ca2+浓度可能不足以抑制甲状旁腺PTH的释放,低水平的1,25-(OH)2D使PTH对钙的刺激反应降低,导致纤维囊性骨炎或骨质疏松。

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