异源性CRH/ACTH分泌综合征的临床表现

据统计，异源性CRH/ACTH分泌综合征占Cushing综合征的10%～20%。其临床特点可归纳为以下几个方面。

显性和隐性异源性CRH/ACTH分泌的表现相差悬殊

临床上，大致可将异源性CRH/ACTH分泌综合征分为显性和隐性两类。

显性异源性CRH/ACTH分泌综合征

引起显性异源性CRH/ACTH分泌综合征的肿瘤恶性程度高，肿瘤生长快，体积大，病情进展迅速，各种影像学检查时容易发现肿瘤，分泌的CRH/ACTH量多，双侧肾上腺明显增生，血皮质醇升高。由于病情进展快，通常无典型Cushing综合征表现；但过量皮质醇的盐皮质激素样作用所致的低血钾、碱中毒、高血压及糖耐量异常、水肿、肌无力和肌萎缩等症状往往很严重。有人认为低血钾与11β-羟类固醇脱氢酶作用缺乏或受抑制有关，此酶作用缺乏或减低使皮质醇无法转化为可的松，而发挥盐皮质激素样作用。

隐性异源性CRH/ACTH分泌综合征

隐性者的恶性程度相对较低，肿瘤生长慢、体积小、肿瘤直接对机体造成的危害不大，常规影像学检查难以发现；此类肿瘤的自然病程长，有足够的时间表现出典型Cushing综合征样表现，甚至出现骨坏死（osteonecrosis）表现。有报道异源性CRH/ACTH分泌所致Cushing综合征患者经随访12年后才经影像学检查发现肺部类癌病灶。隐性肿瘤所致异源性CRH/ACTH分泌综合征更要注意与Cushing病鉴别。

皮肤色素沉着是异源性CRH/ACTH分泌的重要特点

显著的皮肤色素沉着较其他原因所致Cushing综合征更常见，非垂体性肿瘤合成与分泌的POMC除了降解成氨基末端肽、连接肽和β-LPH等外，还进一步降解产生大量的γ₁-MSH和β-MSH，导致皮肤色素沉着。Cushing综合征的表现可与肿瘤同时出现，但不少异源性CRH/ACTH综合征患者的皮质醇增多表现可早于肿瘤症状数年。当Cushing综合征患者无垂体肿瘤、肾上腺肿瘤或结节样增生时，应警惕异源性CRH/ACTH分泌综合征的可能，尤其是当周期性Cushing综合征患者的垂体形态和血皮质醇正常时要想到此种可能。

严重低钾血症和代谢性碱中毒提示异源性CRH/ ACTH分泌

患者常伴有明显低血钾和高钠性碱中毒，可见于80%～100%的患者，可能与高水平皮质醇的盐皮质激素样作用有关。血常规检查可有血细胞比容及血红蛋白含量升高；白细胞分类时中性粒细胞比例升高。24小时尿UFC、17-OHCS和17-KGS明显升高。血皮质醇和ACTH浓度明显升高且昼夜节律消失：血皮质醇浓度一般为550～5500nmol/ L（20～200μg/dl）；血ACTH浓度一般超过20pmol/L（90pg/ml），可高达175pmol/L（800pg/ml）或更高，但有时与Cushing病的ACTH重叠，偶尔也可低至9pmol/L（40pg/ml）。其他POMC降解片段也常升高，如有些异源性CRH-ACTH分泌综合征患者血中可检测到氨末端肽（分子量为22kD，中间POMC降解产物），而绝大多数Cushing病患者血中检测不到；同样，非垂体性肿瘤比垂体肿瘤产生更多18肽β-MSH、CLIP和γ-LPH，提示这些肿瘤翻译后水平的降解作用有障碍。

雄激素前体（DHEA、DHEAS和17-KS）相对皮质醇和17-OHCS的比例升高。通常血醛固酮正常，血浆肾素活性正常或轻度升高。钠潴留和高血压通常由于过量的皮质醇使肾小管的11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）达到饱和状态，因此皮质醇可以结合到Ⅰ型盐皮质激素受体从而发挥潴钠排钾作用；肾脏的11β-HSD同工酶与皮质醇的亲和力也很高，与异源性CRH/ACTH分泌综合征中11β-HSD过饱和状态一致；另外由于可的松、ACTH或其他因素的抑制作用，11β-HSD活性在异源性CRH-ACTH综合征患者中也可降低。

异位CRH分泌引起垂体ACTH瘤和Cushing综合征

临床表现与异位ACTH分泌综合征相同，但具有以下特征：

1. 异位CRH分泌综合征少见，目前约有20多例报道；多数肿瘤细胞同时分泌ACTH和CRH；
2. 原发性肿瘤为甲状腺髓样癌（33%）、嗜铬细胞瘤（19%）前列腺癌（14%）、小细胞型肺癌（9.5%）和类癌（5%），偶见于蝶鞍迷芽瘤（sellar choristoma）或神经节细胞瘤；
3. 有些患者的垂体扩大，甚至可发现肿瘤（ACTH瘤），说明高ACTH血症来源于垂体而非肿瘤；
4. 血清CRH升高或居于正常值上限。

因此，当Cushing综合征患者存在垂体瘤时，必须排除CRH 异位分泌综合征可能。