异源性GH综合征(ectopic GH syndrome)由Steiner等于1968年首次报道。自1980年以来,有40多例垂体外肿瘤伴肢端肥大症的病例报道,其中仅1例证实为胰腺肿瘤分泌GH所致,其余均由垂体外肿瘤异源分泌GHRH所致。由异源性GHRH所致者不到肢端肥大症总病例的1%。除了存在垂体外肿瘤,其临床特点与垂体GH瘤所致肢端肥大症无区别,异源性GHRH综合征患者一般都有垂体增生,而GH瘤患者为垂体腺瘤,两者难以鉴别。

与垂体GH瘤所致肢端肥大症相似,早期难以明确诊断,一般患者在出现骨关节病症状后平均7~8年才获确诊。约有半数异源性GHRH综合征患者的垂体外肿瘤仅有症状性表现,难以明确定位。

病因与发病机制

有人将垂体外肿瘤异源性分泌GHRH或GH导致肢端肥大症者称为异源性肢端肥大症。最常见的肿瘤是类癌(支气管、肠道、胸腺和乳腺等),约占69%,其次为胰岛细胞瘤、小细胞肺癌、嗜铬细胞瘤、子宫内膜癌、甲状腺髓样癌和旁神经节瘤(paraganglioma)。多数肿瘤还同时分泌其他激素,如生长抑素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胃泌素释放肽(GRP)、降钙素、胰多肽、血管活性肠肽和ACTH等。肿瘤异源分泌GHRH或GH的机制与其他异源性激素分泌综合征相同,如本应处于抑制状态的基因出现去抑制作用而表达增加所致。但临床上存在一些矛盾现象,伴高GHRH水平的小细胞肺癌患者并不出现肢端肥大症;而不伴肢端肥大症的神经内分泌肿瘤GHRH免疫反应常呈阳性,但TRH兴奋后,GH分泌出现反常性升高。

通常,异源性GHRH(或GH分泌)肿瘤患者血中存在3种同分异构形式的GHRH,但大多数肿瘤患者血中的主要形式为GHRH1~40,而典型的下丘脑来源的分子形式是GHRH1~44。颅外的异位GHRH分泌瘤可位于许多组织(如胰腺、肺、甲状腺和甲状旁腺)的神经内分泌细胞。

许多非垂体组织可分泌GHRH,这些组织发生肿瘤后可因为分泌大量的GHRH而引起垂体GH分泌过多和肢端肥大症。异位GHRH分泌综合征与垂体GH瘤所致的肢端肥大症鉴别十分重要。两者的共同特点是血清GH和IGF-1升高而GH不被葡萄糖抑制,因而一般的GH抑制试验对鉴别没有帮助。测定血清GHRH和寻找肿瘤的特殊表现(如支气管哮喘、阵发性面部充血、消化性溃疡和肾石病等)则有鉴别价值。如果垂体MRI正常,应该重点做胸部CT扫描和腹部B超,寻找肿瘤,或者按照常规检查排除MEN-1。

临床表现

异源性GHRH或GH综合征所致肢端肥大症的临床特征与垂体GH瘤所致者相同,常有典型肢端肥大症表现。诊断时年龄常超过40岁,病程7~8年,男女之比约1∶2.7,可伴肿瘤局部压迫症状、糖耐量异常、胃泌素瘤、甲状旁腺功能亢进症、溢乳症、Cushing综合征和类癌综合征等表现。

诊断

垂体外肿瘤所致肢端肥大症患者分泌GH的正常昼夜节律消失,血GH和IGF-1升高,约80%的患者伴PRL升高。有的患者血GHRH可高达0.3~5μg/L(0.3~5ng/ml);正常空腹GHRH常低于60ng/L(0.06ng/ml),而垂体GH瘤所致的肢端肥大症患者外周血GHRH低于200ng/L(0.2ng/ml)。TRH兴奋后,几乎所有患者的GH都呈反常性升高,而对外源性GHRH刺激无GH分泌增加的反应,但不能以此作为诊断和鉴别诊断的依据。肿瘤细胞在体外培养时可分泌GH,而血中GHRH检测不到。

大部分患者在胸腹部影像学检查时可发现垂体外肿瘤。有人统计约90%导致肢端肥大症的类癌肿瘤位于胸腔内(如肺和胸腺类癌)。当40岁以上患者出现肢端肥大症表现数年,血GH和GHRH升高,垂体CT或MRI检查无异常发现时,应警惕异源性GHRH或GH综合征,需进一步行胸部X线片、腹部B超或胸、腹部CT、MRI以寻找原发肿瘤病灶,必要时还可考虑111In-奥曲肽闪烁照相检查。

GH高分泌状态(GH hypersecretory states)包括了功能性和病理性两个方面的原因。功能性GH高分泌状态见于出生的新生儿、应用雌激素者及各种类型应激状态。病理性GH高分泌状态主要见于GH抵抗综合征、Laron综合征、营养不良、吸收不良、神经性厌食 、肝硬化、 肾衰、甲亢和1型糖尿病等。先天性和获得性GH抵抗的特点是IGF-I的合成与分泌低下,缺乏对GH分泌的负反馈作用。

治疗与预后

一旦确诊应手术切除肿瘤。无法手术切除时,可选用奥曲肽治疗。肢端肥大的表现可部分缓解;但GHRH下降程度不及GH,提示奥曲肽主要影响垂体对GHRH的反应。

1997年,Jaffe等报道将竞争性GHRH拮抗剂(GHRHAnt)——(N-AC-Tyr1,D-Arg2)GHRH-(1~29)NH2用于异源性GHRH综合征的治疗,研究发现几乎所有正常个体夜间GH的分泌和脉冲都消失,从而支持GH的脉冲分泌是由GHRH所激发的假说,静脉注射GHRH-Ant(400μg/ kg)后GH迅速下降,降低基础值的30%~40%,且此作用可持续3~4小时,将为异源性GHRH综合征的治疗提供新方法。(彭依群)

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