人卵细胞受精后约30小时即进行第一次有丝分裂(卵裂)。胚卵在从输卵管向宫腔移动的过程中会经历多次卵裂,每次间隔约10小时,至受精后72小时已成为含16个卵裂球(细胞)的桑葚胚。受精后第5天,变成囊状胚泡,这一过程受胚卵IGF-2和TGF的调控。胚泡壁为滋养层,偏心的细胞团将形成胚体。受精后第8天,胚泡开始浸入子宫内膜,至第11天完全植入。宫腔内的低氧环境促进胚泡分泌低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor 1,HIF1)和TGF-β5,促使滋养层细胞增殖。合体滋养层侵入内膜深层,其分泌的VEGF促使内皮细胞增殖和形成血管,与母体毛细血管沟通,建立子宫-胎盘循环。在妊娠的前3周,发生内、中、外胚层;第4~8周时,各自分化形成特定的组织和器官,成为胎儿。在孕中期时,胎儿的各种组织细胞迅速增生,至孕晚期时,胎儿各种器官进一步成熟。在孕早期,胎儿的顶臀长与体重的增长分别约为6mm/周和2g/周;孕中期时为12mm/周和50g/周;孕晚期时为9mm/周和165g/周。在孕中期,胎儿身长的增长速率最高,而在孕晚期体重增加最快。

胎儿性腺的决定和分化

发育基因调节胚胎增殖和胎儿形态发生

同源框DNA片段编码约60个氨基酸残基的蛋白质结构域(homeodomain)。同源框族基因突变导致的机体生长发育异常主要有:①颅缝早闭(MSX 1突变);②矮身材或Leri-Weill软骨发育障碍(SHOX突变);③家族性视-中隔发育不良症(HESX 1突变);④先天性GH、TSH和PRL缺乏症(Pit1突变);⑤无眼球-虹膜缺如-眼前房畸形(PAX 6突变);⑥GH、TSH、PRL、LH和FSH缺乏症(PROP1突变)。此外,胚胎和胎儿的生长发育还受孕母的健康状况、营养供给、胎盘功能以及IGF-1、IGF-2、FGF、EGF和TGF等的控制。

胚胎性腺具有两性特征(性的二态性,sexdual dimorphism)。在Y染色体特定基因和常染色体基因与转录因子等的作用下,逐渐分化为男性或女性。在胚龄4周时,形成生殖嵴(genital ridge)。胚胎第5周时,位于后肠内胚层的原始生殖细胞进入后肠背侧的间充质内,向生殖嵴移行。第6周时,生殖嵴逐渐形成原始性索。在遗传因素的调控下,分化发育成为男女性腺。男性在发育中,垂体和睾丸产生抑制生殖细胞成熟的因子,并合成和分泌性激素,表达LH和类固醇激素合酶,睾酮含量较高,Leydig细胞和Sertoli细胞含量逐渐增多,并于胚胎第12周中肾管开始发展为精囊、输精管和附睾,副中肾管则萎缩。

调节性别分化和发育的关键基因主要有以下6种:

  1. 性别相关性Y基因(SRY):SRY基因仅含一个外显子,编码一个含223个氨基酸的蛋白(SRY蛋白)。SRY突变位点主要在高迁移率族盒(high mobility group box,HMG box)中。SRY蛋白(睾丸决定因子)仅在胚胎早期未分化的生殖嵴中表达,起启动性腺原基向睾丸分化的作用,SRY基因的突变导致46,XY性腺发育不全;
  2. Wilm肿瘤基因(WT1):含10个外显子,其表达产物含有与DNA结合的锌指结构,可与早期生长应答基因(ERG)结合。丢失WT1导致肾脏Wilm肿瘤或WAGR综合征(肾脏Wilm瘤-虹膜畸形-泌尿生殖道异常-智能障碍),WT1突变引起Denys-Drash综合征(肾脏Wilm瘤-进行性肾小球硬化-性腺发育不良)或Frasier综合征(性逆转-肾小球病变);
  3. 类固醇生成因子-1(steroidogenic factor-1,SF-1):SF-1是决定男性性别分化发育的关键因子,促进抗苗勒管素(anti-Müllerian hormone,AMH)基因表达,并参与对促肾上腺皮质激素受体(StAR,类固醇生成急性调节蛋白)、20/22碳键裂解酶(P450scc)、类固醇11-β羟化酶(P450c11)、类固醇21羟化酶(P450c21)、类固醇17羟化酶(P450c17)和睾丸Leydig细胞睾酮合成所需酶的调控。SF-1突变导致XY性相反和肾上腺皮质功能缺陷症;
  4. SRY相关性基因9(SOX9):含有SRY相关性高迁移族盒。SOX9缺失导致男性性逆转,同时伴骨骼发育缺陷;
  5. DAX-1基因(剂量敏感性性逆转-先天性肾上腺发育不良-X基因关键区-1,dosage-sensitive sex reversal locus-adrenal hypoplasia congenital-critical region on the X-gene 1):参与性腺和肾上腺的分化和发育。在睾丸发育过程中,DAX-1被SRY抑制。如SRY基因较弱或DAX-1过度表达则导致XY性逆转;DAX-1的突变即造成X连锁隐性遗传性先天性肾上腺发育不良和低促性腺激素性性腺功能减退症;
  6. Wnt-4:在女性发育过程中,DAX-1和Wnt-4均未受抑制,且MPGs不被激活。Wnt-4的突变导致女性性逆转。

抗苗勒管素诱导男性性发育

原始生殖管各有一对Wollfian管(中肾管)和Müllerian管(副中肾管)。自7周起,XY胚胎在SRY的控制下,其原始性索中来自中胚层的上皮和其间充质分别演化为支持细胞(Sertoli cell)和间质细胞(Leydig cell)。第8周时,间质细胞开始分泌睾酮,支持细胞表达抗苗勒管素(anti-Müllerian hormone,AMH),从而保证男性性发育过程的正常进行。自12周后,睾丸开始有LH受体表达,支持细胞受由胎盘分泌的hCG作用而迅速增殖;同时间质细胞合成雄激素。随着胎盘hCG分泌量的下降,胎儿血循环中的睾酮水平也跟着下降,此后睾丸即受控于胎儿自身的垂体-性腺轴。在AMH和睾酮的控制下,苗勒管在第10周时完全消失;自9~12周,Wollfian管逐步分化发育为附睾、输精管、精囊和阴茎等组织,其尾侧的一对生殖褶形成前尿道,两侧生殖隆起融合成阴囊。12周时,睾丸逐渐下移,第22周时达到腹股沟管内环处,至出生前始达阴囊。LH受体失活性突变导致间质细胞发育不全和性分化障碍。

男性表型的发育依赖于抗苗勒管素和睾酮的共同作用。男性性分化发生于妊娠后的第7周左右,此时可分辨出性腺中的Sertoli细胞和Leydig细胞。14周时,男性胎儿睾丸组织重约20mg,出生时约800mg,睾丸于出生后5~6个月内降至阴囊内。女性于7周左右分化出卵巢组织,12周时卵巢的原始粒层细胞(granulosa cell)已开始分化,妊娠5个月时出现原始卵泡,14周时卵巢重约15mg,出生时重300~350mg,男性性腺中的Leydig细胞发育、分化使男性胎儿于10~20周时合成和分泌睾酮,直至出生后逐渐升高。hCG从妊娠初期的最高水平迅速下降,至妊娠20周时已为痕量,出生后一般测不出(图4-24-1D)。胎儿睾丸的Sertoli细胞分泌抗苗勒管素(AMH),促进苗勒管退化。AMH也促进睾丸成熟和下降。男性表型的发育依赖于AMH和睾酮的共同作用,缺乏时可致男性假两性畸形。

缺乏抗苗勒管素时性分化发育向女性自然进行。XX胚胎的性腺原基分化发育较迟,至第12周时转化为卵母细胞。第16周时,卵母细胞形成原始卵泡;20周时,原始卵泡数可高达700万个,出生时减为200万个,至青春期仅剩40万个。LH受体失活性突变可导致女性闭经和无排卵,但不影响性分化和卵泡发育。XX核型胚胎的原始生殖管中的Wollfian管逐渐消失,苗勒管则分化发育成输卵管、子宫和上1/3的阴道(阴道下段由尿生殖窦演化形成);生殖结节形成阴蒂,生殖褶形成小阴唇,阴唇隆起不融合而肥大形成大阴唇。

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