K通道赋予磺脲类药物敏感性

磺脲类药物受体(SUR)属ATP结合蛋白家族,过去认为其有两种亚型:SUR1和SUR2。SUR1主要在胰岛细胞中表达,在脑部的表达水平较低,在心脏和骨骼肌中不表达或表达水平极低,其基因定位于11p15.1,含39个外显子;SUR2基因位于12q11.12,编码SUR2A和SUR2B两种受体亚型,两者在心脏和骨骼肌中有高水平表达,脑和胰岛中的表达水平中等,肺、睾丸和肾上腺表达水平较低,肾、结肠、甲状腺和垂体中表达水平极低。SUR是ATP敏感的K+(KATP)通道的组分,KATP通道是由SUR与Kir(钾离子通道内向整流蛋白)两种亚基以四聚体的形式组成,即(SUR/Kir6.X)×4(其中Kir6. X代表6.1或6.2)。SUR不具有内在通道活性,但它影响KATP通道在细胞膜上的分布,赋予KATP通道对磺脲类药物的敏感性,是部分钾离子通道开放剂和核苷的作用位点,起到一种调节亚单位的作用。心肌细胞上的KATP通道由SUR2A和Kir6.2组成。平滑肌细胞上的KATP通道由SUR2B与Kir6.2或Kir6.1组成。β细胞膜上的KATP通道是由SUR1 和Kir6.2组成的八聚体,两组亚基的比例是4∶4。Kir6.2亚基四聚体组成钾离子外流的孔道,主要是由ATP调节其关闭;SUR1由MgADP和钾离子通道开放剂如二氮嗪活化开放,可增加钾离子通道对ATP的敏感性,而磺脲类药物与之结合可诱使其关闭。

β细胞上的KATP通道不仅决定着胰腺β细胞的静息电位,也是磺脲类药物和葡萄糖诱导的β细胞膜除极和钙离子升高所必需的。人们现已从β细胞瘤细胞膜上分离到2种能与磺脲类降糖药物结合的蛋白质(SUR1和SURX)。格列苯脲在β细胞上的结合位点有两种,一种是高亲和力位点(140kD),另一种是低亲和力位点(65kD);SUR1可能是其在β细胞上的高亲和力位点,而低亲和力位点有可能是Kir6.2。格列美脲则选择性地与SURX(65kD)结合。不同的磺脲类药物与受体结合反应的动力学决定了它们促进β细胞分泌胰岛素的药效不同。格列美脲与受体结合的速度较格列苯脲快2.5~3倍,解离速度也较其快8~9倍,从而使得其发挥作用的有效血药浓度也低,同时具有起效时间短,低血糖反应和体重增加较少的特点。

格列齐特高选择性作用于胰岛β细胞的SUR1-Kir6.2,存在一个结合位点基团(磺酰脲基团),结合快,解离快,结合是可逆性的,可阻断KATP通道,同时起效也快,较少出现低血糖反应和体重增加。格列苯脲与SUR1-Kir6.2有高亲和力,有两个结合位点(磺酰脲基团和苯甲酰胺基团),结合属不可逆性,刺激胰岛素分泌作用持续时间较长,易导致低血糖反应和体重增加。D860介于格列齐特和格列苯脲之间。当然,这些还需进一步深入的研究。

阻断心血管系统的KATP通道可能会有不利影响——消除了心肌的“缺血预适应”,使保护心肌的生理性适应措施受到抑制,损害了心肌功能的恢复,并增加最终的心肌梗死面积。格列苯脲结合于140kD的SUR,显著抑制二氮嗪诱导的前臂血管扩张,而格列美脲选择性结合于65kD的SUR,对心血管系统的KATP通道的影响不大。但也有研究表明磺脲类药物治疗并不会增加心血管事件的危险。

关闭β细胞膜K通道导致胰岛素释放

胰腺内作用机制

使β细胞膜上的KATP通道关闭是胰岛素释放的主要机制,磺脲类药物和葡萄糖(通过转运、磷酸化和氧化代谢产生ATP)均可通过此机制刺激β细胞释放胰岛素(下图)。关于磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制,目前的研究认为包括两条途径:①依赖KATP通道的途径:磺脲类药物可与β细胞膜上的SUR特异性结合,关闭钾离子通道,细胞内钾离子外流受阻,因而胞内钾离子升高,从而细胞膜除极,从而触发电压依赖的Ca2+通道开放,细胞外Ca2+内流增加,使胞内Ca2+浓度升高,刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。这一过程可能由Ca2+/钙调蛋白激酶(CaMK)介导;②不依赖KATP通道的途径。近十余年来,研究发现磺脲类药物并不局限于与β细胞膜上的SUR结合。有研究显示:[3H]标记的格列美脲和[3H]标记的格列苯脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种65kD的蛋白结合。通过对β细胞的电压钳研究证实:磺脲类药物可不通过关闭KATP而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌作用。

 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式;注:G-6-P:葡萄糖-6-磷酸

生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式;注:G-6-P:葡萄糖-6-磷酸

这些都提示磺脲类药物具有不依赖KATP的促胰岛素分泌作用。最近有学者阐述了它作用的分子模式:分泌颗粒内pH值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件,胰岛素分泌颗粒膜上的v-型质子泵(v-H+-ATPase)负责将H+泵入分泌颗粒内使颗粒内环境酸化,这一过程需要颗粒膜上的CIC-3氯离子通道同时将氯离子转运入颗粒内以保持电中性。磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜上65kD(g-SUR)的受体结合后,引起与之耦联的CIC-3氯离子通道活性增加,后者与分泌颗粒膜上的H+-ATPase协同作用,使颗粒内的微环境极度酸化,从而引起胰岛素以胞吐方式分泌(下图)。

 磺脲类药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式;注:⊕:激活;:抑制

磺脲类药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式;注:⊕:激活;:抑制

胰腺外作用机制

磺脲类药物除对β细胞具有直接刺激作用,近年来,应用葡萄糖钳夹技术发现磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加10%~52%(平均29%),减轻肝脏和肌肉组织的IR,但也有学者认为,此作用可能继发于葡萄糖毒性的改善。不同磺脲类药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用,格列美脲具有较强的此类作用。格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据:可使胰腺切除的狗的血糖降低。大量研究报道,格列美脲在离体培养的脂肪细胞和肌肉中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进GLUT4/1的转位,激活糖原合酶,降低糖原合酶激酶3活性,从而促进外周组织的葡萄糖利用。

胰外作用分子模式为:格列美脲以一种不可饱和的和时间依赖的方式直接插入脂肪细胞/肌细胞细胞膜上的Caveolae/DIGs(Caveolae/Detergent-insoluble glycolipid-enriched rafts)区,通过直接影响DIGs的结构/组成和(或)通过诱导糖基磷脂酰肌醇(GPI)-磷脂酶C(PLC)的激活使GPI-脂质/蛋白从DIGs释放,进而引起特异性的DIG/Caveolae成分的重新分布。结果,酰化的非受体酪氨酸激酶(non-RTK),例如pp59Lyn,从caveolin(一种相对分子量为29kD的膜蛋白)分离并迁移至细胞膜的非DIG区而被解除抑制。这些过程伴随着Caveolin的酪氨酸磷酸化,这进一步使pp59Lyn和Caveolin间的相互作用失去稳定或抑制它们重新结合。被活化的non-RTK使胰岛素受体底物(IRS)蛋白在特定的酪氨酸残基磷酸化,进而发动代谢性的拟胰岛素信号,通过磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)通路沿着IRS下游的胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成途径及GLUT4转位装置。

磺脲类药物用于饮食和运动不能良好控制的T2DM

磺脲类药物(sulfonylureas,SUs)有三代产品,第二代磺脲类药物主要有格列苯脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达、灭特尼和瑞易宁)、格列喹酮(糖适平)及格列波脲(克糖利),临床上应用广泛。第一代磺脲类药物与第2代磺脲类药物比较,前者对磺脲类受体(SUR)的亲和力低,脂溶性差,细胞膜的通透性差,需口服较大剂量(数百至数千毫克)才能达到相同的降糖作用;而另一方面,第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物,其引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高,因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少。

目前第二代磺脲类药物在临床上应用广泛。格列苯脲的降糖作用最强,持续时间长,易发生蓄积作用。因此,年龄大有心血管并发症者尽量不作为首选药物。格列苯脲与格列齐特、格列齐特缓释片和格列吡嗪控释片属于中长制剂,降糖作用较强。瑞易宁为格列吡嗪的控释片,利用胃肠道给药系统变为长效制剂,作用时间长达24小时,每日服药1次即可。格列喹酮和格列吡嗪普通剂型属短效制剂,作用时间短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄,仅格列喹酮主要经胆道排出,大约5%经肾排泄,故适用于轻、中度肾功能不全的患者,但应监测肾功能。格列吡嗪和格列齐特还有改善负荷后早期胰岛素分泌的作用及不依赖于降血糖效应的抗血小板聚集的作用,可减缓微血管并发症的发生,适用于糖尿病视网膜病和(或)早期糖尿病肾病患者。

格列美脲(迪北、亚莫利和万苏平)属于第3代磺脲类药物,其降糖作用较强,类似于格列苯脲,可有效地降低FPG、餐后血糖及HbA1c,同时发现格列美脲对血清胰岛素水平的影响弱于格列苯脲。应从小剂量开始服用磺脲类药物,每4~7天增减剂量1次,根据监测血、尿糖结果调整药量。餐前30分钟服用,每日剂量超过最大剂量的50%时,应分次服用。常用磺脲类药物的结构、药动学及药理作用特点分别见下图、表。

 磺脲类药物的结构图

磺脲类药物的结构图

磺脲类药物的药动学及药理作用特点

磺脲类药物的药动学及药理作用特点   注:+:有;-:无

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磺脲类药物主要适用于T2DM用饮食和运动治疗血糖控制不理想者。可作为非肥胖T2DM的一线用药。老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪和格列喹酮。轻、中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。病程长和空腹血糖较高的T2DM患者可选用中长效类药物(格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特和格列齐特缓释片)。

鉴于心肌细胞和血管平滑肌细胞上存在KATP(SUR2A,SUR2B)通道,其生理作用为在缺血和缺氧时,该通道开放可降低心肌耗氧需求及扩张血管。磺脲类药物可使SUR关闭,因而这类降糖药物对心血管事件是否有潜在的不利影响,以及不同磺脲类药物对胰岛β细胞上SUR1以及心肌、血管细胞SUR2A和SUR2B的作用是否有差别等问题备受关注。

在体外试验中,格列齐特、格列吡嗪和D860对β细胞SUR1的选择性较格列苯脲强;在心脏缺血预适应研究以及前臂血流灌注变化研究中,格列美脲明显优于格列苯脲,对心血管细胞KATP通道的开放无不利影响;其他磺脲类药物对心脏缺血预适应的影响如何尚有待明确。在临床研究中,UKPDS研究认为磺脲类药物对心脏事件并无不利影响,磺脲类药物强化血糖控制组心肌梗死发生率低于传统治疗组;澳大利亚MONIA多中心研究显示,发生急性心肌梗死的T2DM患者中,事件发生前用格列苯脲、格列齐特或胰岛素治疗的亚组病死率并无差别;而Mayo Clinic报道急性心肌梗死后行直接球囊血管成形术的糖尿病患者中,用磺脲类药物治疗者较未用磺脲类药物者早期病死率高,为一独立因素,而住院期间出现的室性心律失常与后期不良事件的发生与磺脲类药物的应用不相关。所有这些都表明,对于一般未发生心血管事件的T2DM患者,根据病情选用磺脲类药物治疗是安全的;对于有心血管高危因素的患者或以往已发生过心肌梗死者,如用磺脲类药物宜选择格列美脲、格列齐特或格列吡嗪,而不用格列苯脲;对发生急性心肌梗死的患者,在急性期尽可能用静脉滴注胰岛素控制高血糖,继之以皮下注射胰岛素。急性期过后,如按糖尿病病情拟用磺脲类药物者,选择同上。

磺脲类降糖作用与剂量及残存胰岛功能有关

磺脲类药物降血糖作用的特点是:

  1. 磺脲类药物刺激胰岛素释放的量可达非药物刺激的2倍左右,虽然各种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同,但经调整剂量后,每片磺脲类药物的降糖效果基本相当;
  2. 磺脲类药物的降糖幅度与起始治疗时患者的FPG水平直接相关。对于开始治疗时,HbA1c<10%,FPG在11.1mmol/L左右的T2DM患者,磺脲类药物可使其FPG降低3.3~3.9mmol/L,HbA1c降低1.5%~2.0%;
  3. 磺脲类药物的日剂量范围较大,在一定剂量范围内,其降糖作用呈剂量依赖性,但也取决于患者尚存的胰岛功能,一旦超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强,而副作用明显增加。如在格列吡嗪普通剂型的最大允许量为30mg/d,其控释片的最大剂量为20mg/d;
  4. 磺脲类药物对胰岛β细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响,即存在所谓“葡萄糖依赖作用”。实验已证实:磺脲类药物在较低浓度时,在不同的血糖水平其刺激胰岛素分泌的强度可有差别。格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时,每日口服1次维持24小时较低的血药浓度,由于它们刺激胰岛素的分泌还与进餐有关,因而可获得与普通剂型和格列苯脲相似的或更稳定的血糖控制,低血糖事件的发生也很少;
  5. 格列吡嗪和格列齐特可以改善进餐负荷后早期胰岛素分泌,能有效地减轻T2DM患者餐后血糖的上浮;
  6. FPG<13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断的、胰岛自身抗体(GAD抗体和ICA)阴性的T2DM患者对磺脲类药物的反应良好。

使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时,可联合使用双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素以提高单独应用的疗效。研究表明,磺脲类药物与胰岛素合用对血糖控制、血HbA1c、每日胰岛素需要量和内源性胰岛素分泌等的效果较单独治疗好,磺脲类药物与胰岛素合用特别适合于单独一种治疗效果欠佳、发生原发性与继发性磺脲类药物失效的患者。由于磺脲类药物和双胍类药物的作用机制不同,合用时具有减轻胰岛素缺乏及IR程度、减少不良反应、降低磺脲类药物失效发生率和加强降血糖作用等优点。已有证据表明,及时联用噻唑烷二酮类药物可显著减少磺脲类药物继发性失效。但同一患者一般不同时用两种磺脲类药物,也不同时联用格列奈类非磺脲类胰岛素促泌剂。

磺脲类不用于β细胞功能衰竭/急性代谢紊乱/严重并发症/妊娠者

一般认为,磺脲类药物不宜用于下列情况:

  1. T1DM;
  2. T2DM患者β细胞功能已衰竭;
  3. T2DM合并急性严重代谢紊乱(如酮症酸中毒或高渗性昏迷);
  4. 糖尿病合并妊娠或糖尿病妊娠和哺乳期;
  5. T2DM患者伴应急状态者(如严重感染、急性心肌梗死、严重创伤及手术期间);
  6. 已有严重的心、肝、脑、肾和眼部并发症或合并症者;
  7. 对磺脲类药物过敏或有严重不良反应者;
  8. 儿童患者和老年人要小心应用,要酌情调整磺脲类药物的剂量或以选用作用时间较短的药物如糖适平为宜,剂量不宜过大。患者应该禁酒,因为乙醇可诱发或加重空腹时磺脲类药物的降糖作用而发生低血糖症。

临床应用磺脲类药物时,必须注意:

  1. 选用长效制剂,提高依从性和疗效;
  2. 兼顾胰岛素分泌和磺脲类药物的胰外作用,因为有较强胰外作用的磺脲类药物疗效更好;
  3. 不同磺脲类药物不联合使用;④低血糖常见的诱因有高龄、饮酒、肝/肾疾病和多种药物合用,格列本脲的低血糖反应较严重,忌用于老年人。磺脲类药物应在餐前0.5小时服用。

磺脲类引起低血糖症/体重增加/其他不良反应

低血糖反应

是磺脲类药物最常见而重要的副作用,常发生于老年患者或肝肾功能不全者,高龄、肝肾疾病、药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则、饮含酒精的饮料以及多种药物相互作用等为常见诱因,糖尿病患者随病程延长和自主神经系统损伤,对低血糖的对抗调节能力越来越差,低血糖的症状也越来越不明显,越来越不易被察觉。严重低血糖反应可诱发冠心病患者心绞痛或心肌梗死,也可诱发脑血管意外;反复或持续的低血糖可导致神经系统不可逆损伤,甚至昏迷和死亡,应予避免。氯磺丙脲和格列苯脲为长效磺脲类药物,格列苯脲的代谢产物也具降糖活性,两者均由肾脏排泄。因此,在老年患者,尤其是有肾功能不全的患者中,常可引起严重而持久的低血糖症,停药后易反复复发,在急诊应引起足够的重视。格列苯脲(优降糖)与复方新诺明合用可引起严重低血糖症(已有10多例病例死亡报道)。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂,但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖反应,故低血糖症的发生率较格列苯脲显著减少。但格列美脲引起的低血糖症可持续72小时。格列喹酮降糖作用温和,作用时间较短,且只有5%从肾脏排泄,因此,老年人使用较安全。

增加体重

对于某些应用胰岛素治疗的患者,同时服用磺脲类药物面临的重要问题就是体重增加。避免体重增加的最好办法是坚持严格的均衡低脂饮食和规律的适当运动,必要时,应积极减肥,保持体重在正常范围内。临床研究表明:格列吡嗪控释剂、格列奇特和格列美脲增加体重作用不明显或较其他磺脲类药物低。

肝肾功能损害

一些患者可出现便秘、腹泻、烧心、饱胀、食欲减退、恶心或痉挛性腹痛等症状。这些副作用都比较轻微,通常会在长期服用后消失。偶见肝功能损害和胆汁淤积性黄疸,故肝功能不全者禁用。多数磺脲类药物,如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲及格列吡嗪对胃酸分泌和胃蛋白酶活性无明显作用,但格列喹酮对胃酸和胃蛋白酶分泌有显著刺激作用,故有消化性溃疡患者应慎用格列喹酮。磺脲类药物主要通过肾排泄,肾功能损害时,其血浓度明显上升,易诱发低血糖,故肾功能不全者禁用。有些磺脲类药物制剂(如格列喹酮)主要通过肝胆系统排泄,可用于轻度肾功能不全者,但中度以上肾功能不全者仍需禁用。

心血管事件

缺血预适应(ischemic preconditioning)是一种强力的内源性心脏保护机制,保护心脏免于致死性缺血。发生轻度心肌缺血时,KATP 通道开放,出现IP。KATP通道开放是IP反应的基础,抑制心脏KATP通道开放的药物对缺血心肌可能有害。例如,格列本脲关闭β细胞膜上的KATP,对心肌和血管平滑肌细胞KATP通道有关闭作用。但是,不同药物其作用存在差别,例如格列美脲和格列奇特不影响IP。糖尿病伴缺血性心脏病者应选择对β细胞选择性高和较少影响IP的格列美脲;在心肌梗死的急性期及围血管成形术期禁用磺脲类药物(尤其是格列本脲),宜用胰岛素。

皮肤过敏反应

磺脲类药物可引起皮疹、瘙痒和荨麻疹等轻微的皮肤反应。常在服药几周后消失。如果有严重、持续的皮肤反应,需停药。另外,可能会对阳光敏感,可用防晒霜防皮肤被晒伤。

酒精不耐受

发生率低,多见于服用氯磺丙脲或甲磺丁脲者,但任何一种磺脲类药物都可能出现。一些患者在饮用含酒精饮料或药物,甚至极少量的酒精(比如,半杯葡萄酒)后10~30分钟内就会出现头痛、颜面潮红或麻刺感,也可能出现恶心和头晕。这些症状有时会持续1小时。格列苯脲或格列美脲少有此类反应。为了预防这种反应,最简单的就是避免饮酒。

其他不良反应

第一代磺脲类药物偶可引起白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、血小板减少和溶血性贫血等,第二代磺脲类药物极少引起血液系统毒性。心血管系统的不良反应正在受到医学界的极大关注,目前比较公认的是格列苯脲可降低心肌对抗缺血的能力,故老年人及有冠心病的患者应慎用。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而导致低钠血症和水中毒。亲脂性磺脲类药物在抑制肝糖输出的同时,还对线粒体的氧化磷酸化有解耦联作用,但格列苯脲和格列喹酮等药物在通常的治疗浓度下,对线粒体的生物能量生成无明显影响。如患者存在肝肾功能不全或用量过大时,要注意这一不良反应的发生;或者在合用β受体阻滞剂时,更要特别注意两药同一不良反应相加带来的危险,因为β受体阻滞剂(如普萘洛尔)亦对肝肾细胞的线粒体生物氧化有抑制作用。

磺脲类治疗存在原发性或继发性失效可能

有些糖尿病患者过去从未用过磺脲类药物,应用足量的磺脲类药物 1个月后未见明显的降糖效应,称为原发性失效,发生率约为10%,其原因可能有缺乏饮食控制和严重的胰岛β细胞功能损害等,糖脂毒性是胰岛β细胞功能损害的最重要的原因,β细胞衰竭为T2DM的必然程序和演变过程,可能是由 “β细胞凋亡基因”决定的,因此T2DM使用饮食治疗、格列苯脲或二甲双胍,β细胞衰竭的速度都是相同的;目前没有磺脲致β细胞衰竭的确切依据。磺脲类药物失效不等于β细胞凋亡,一般认为,β细胞凋亡与磺脲类或其他药物无关。有些糖尿病患者服用磺脲类药物治疗初期能有效地控制血糖,但长期服用后疗效逐渐下降,血糖不能控制,甚至无效。判定标准是每日应用大剂量(如格列苯脲15mg/d,疗程3个月)空腹血糖仍>10mmol/L,HbA1c>9.5%,称为继发性失效,其发生率约为20%~30%,年增长率为5%~10%。发生与胰岛β细胞功能逐渐下降和外周组织的IR不能缓解密切相关。

其他因素有:①饮食控制不佳,活动量过少;②磺脲类药物剂量不够或吸收障碍;③同时服用了升高血糖的制剂如糖皮质激素等;④存在应激反应;⑤心理因素等;⑥病例选择不当。Brownt等总结10年中近2000例T2DM的口服降糖药使用效果,发现继发性失效多发生于用药后1年内,以后的发生率与使用时间无明显关系,但80%的口服磺脲类药物患者以后均停用或加用其他药物。双胍类药物也可发生继发性失效,年发生率为5%~10%。

继发性失效的处理方法是:

  1. 加用胰岛素治疗;可在早晚餐加用中效胰岛素(NPH)或3餐前加用胰岛素或睡前(9时)加中长效胰岛素。
  2. 加用二甲双胍0.25g,每日3次;
  3. 加用α-葡萄糖苷酶抑制剂,如阿卡波糖50~100mg,每日3次,进餐时服用;
  4. 改用胰岛素治疗。先行胰岛功能测定,若β细胞功能差,则应改用胰岛素治疗,亦可加用二甲双胍或阿卡波糖。
  5. 消除上述引起继发磺脲药失效的因素,如饮食控制和增加运动,或加用胰岛素增敏剂、GLP-1激动剂或DPP-Ⅳ抑制剂。
系统的医学参考与学习网站:天山医学院, 引用注明出处:https://www.tsu.tw/edu/4299.html