噻唑烷二酮类衍生物（thiazolidinedione，TZD）又称格列酮，是一类作用于过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）的药物。这类药物有曲格列酮（已因对肝脏的毒性作用而撤离市场）、罗格列酮（已经退市）、吡格列酮、恩格列酮和法格列酮。在一线口服降糖药物的选择上，仍存在不同的观点，主张使用TZD者认为，该药可减轻胰岛素抵抗，且不引起低血糖，似乎还有保护β细胞作用；主张使用磺脲类药物者认为，TZD可增加体重，对血脂和心血管有不利影响，而磺脲类药物的降糖效果与安全性更好些。
TZD选择性激活PPARγ而解除胰岛素抵抗
TZD是PPARγ受体的配体。现知PPARγ有两种异构体——PPARγ1和PPARγ2，后者见于脂肪组织，在N端有额外30个氨基酸，具有降脂作用，而PPARγ1受体分布于心肌、骨骼肌、肠、胰、肾和脾（免疫相关细胞）。PPARγ受体激动剂具有下列作用。
调节能量代谢
在脂肪细胞中，PPARγ激动剂可使能量平衡的多种基因表达，参与脂质摄取、贮存和代谢过程，例如脂蛋白脂酶表达增加，脂酸转运蛋白CD36和FATP-1表达增加；三酰甘油合成的基因如Ap2、PEPCK和酰基CoA合成酶活性增加；还有解耦联蛋白1、2、3在线粒体表达增加；并有胰岛素信号传导途径和胰岛素受体底物2（IRS2）上调；使皮质素转变为皮质醇的11β-羟类固醇脱氢酶活性受抑制。在骨骼肌细胞，PPARγ激动剂可抑制丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK-4）的表达，解除PDK-4对丙酮酸脱氢酸（PDH）复合体的灭活作用，PDH活化可使丙酮酸转变为乙酰CoA而进入三羧酸循环这一氧化代谢途径，从而使能量代谢转为正常。PPARγ活化可抑制其丝裂原作用，阻止血管平滑肌细胞（VSMC）增生和迁移；刺激GLUT4的表达，降低血糖浓度；调节脂肪细胞因子，如降低瘦素、增加脂联素、降低抵抗素和削弱肌细胞胰岛素抵抗；通过增加AMPK、增加葡萄糖转运、促进磷酸化并灭活乙酰CoA羧化酶、降低丙二酰CoA浓度、增强肉碱棕榈酸转移酶1（CPT-1）活性和促进线粒体脂肪酸氧化等，从而加强葡萄糖在肌细胞内的利用和产生ATP能量。
解除胰岛素抵抗
可使中央脂肪（肝和肌肉）转向周围脂肪组织，解除肝和肌细胞的IR，使前脂肪细胞分化为对胰岛素敏感的小脂肪细胞，并使富含脂肪的成熟脂肪细胞凋亡。
其他作用
除上述作用外，TZD可能：①PPARγ激动剂具有调节多种蛋白质的作用，从而影响机体生长和糖、脂代谢，提高胰岛素敏感性是其关键作用，此外，还保护血管、抑制炎症、降低血凝和促进纤溶状态；②在血管内皮细胞，PPARγ活化可促进内皮一氧化氮合酶表达上调，一氧化氮产生增加和扩张局部血管；同时它可用于抑制NF-κB，减少血管炎症的介质，对防治动脉粥样硬化有利；③在胰岛β细胞具有一定分泌功能的情况下，具有降糖效应和保护胰岛β细胞功能的作用；④此外，还有纠正血脂谱、改善高血压、降低微量清蛋白尿和减轻炎症反应等。
TZD治疗肥胖T2DM和胰岛素抵抗
TZD口服后迅速由胃肠吸收，吡格列酮2小时达血药浓度峰值，饮食不影响其吸收，但可使峰值延迟3～4小时，药物达到稳态浓度需要7天。与血浆蛋白结合超过99%，主要与清蛋白结合。吡格列酮则经羟化和氧化而代谢降解，主要经CYP2C8和CYP3A4代谢，其代谢产物羟化衍生物和酮基衍生物仍具有药理活性。稳态时，吡格列酮的血浆半衰期为3～7小时，代谢产物半衰期为16～24小时。
适应证
- 单独或与其他口服降糖药联合应用对肥胖的T2DM患者和严重胰岛素抵抗的患者效果较好；对体内胰岛素分泌量极少的患者往往原发治疗无效，大约占20%～30%；
- 与胰岛素联合应用可减少T1DM和需用胰岛素治疗的T2DM患者的胰岛素剂量；
- 治疗IGT，预防其向糖尿病进展；
- 非糖尿病胰岛素抵抗状态，如肥胖、高血压和多囊卵巢综合征等；
- 代谢综合征
用法与用量
罗格列酮（rosiglitazone，文迪雅）因为其潜在的心血管不良反应，已在欧洲撤市。吡格列酮（pioglitazone，瑞酮、艾丁和卡司平）：每片15mg，每天15～30mg（不宜超过45mg），1日1次口服即可发挥最佳疗效，且与进食无关。
临床疗效
吡格列酮单独应用每日15～45mg，持续用药26周，可使HbA1c降低1.0%～1.6%，FPG降低2.2～3.6mmol/ L；疗效从第2周开始出现，而第10～14周时疗效最显著；在从未接受过任何治疗的新患者中疗效尤为突出，FPG降低4.4mmol/L，HbA1c降低2.55%；每日应用30mg，持续26周，可使FPG降低3.2mmol/L，HbA1c降低1.37%，C肽降低（0.076±0.022）mmol/L，胰岛素降低（11.88±4.70）pmol/ L，HOMA-IR降低（12.4±7.46）%，HOMA-β细胞功能增加（47.4±11.58）%。吡格列酮降糖和降HbA1c的效果也与剂量呈正相关。一般认为IR越明显的糖尿病患者疗效越好。TRIPOD研究显示TZDs能使糖尿病的发病率降低56%，而且与二甲双胍和阿卡波糖不同，停药后仍然有效，能改变T2DM的自然病程或者说对T2DM的自然病程有修饰作用。
联合用药
可与磺脲类药物、二甲双胍、胰岛素或α-葡萄糖苷酶抑制剂合用，提高单用的降糖效应。
禁用噻唑烷二酮类衍生物的情况
肝病/过敏/酮症酸中毒/心功能不全/妊娠/哺乳妇女/18岁以下者禁用TZD。
禁忌证
该类药物的主要禁忌证是：①不能单独应用治疗T1DM；②在肝脏代谢，主要从胆汁排出，肝病者慎用；血清谷丙转氨酶升高者（高出正常上限的2.5倍，应停药）；③对本品及其辅助成分过敏者禁用；④不能用于糖尿病酮症酸中毒等急性并发症的治疗；⑤轻度心功能不全者慎用，心功能3、4级者禁用；⑥妊娠和哺乳的妇女以及18岁以下患者。
不良反应
主要有：①TZD最常见的不良反应是呼吸道感染和头痛；②TZD最严重的副作用是程度不等的肝功能异常，用药期间需监测肝功能；③单独用本药时，不发生低血糖反应，而与其他降糖药合用时则可能发生，需密切观察，及时调整药物剂量；④由于增加血容量达6%～7%，单独使用或与其他降糖药合用时，可发生轻度或中度水肿（4.8%～15.3%）、贫血和红细胞减少等症状；⑤体重增加：用TZD后，体重增加。原因为PPARγ激活后，刺激前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞，体脂增加；⑥TZD尚可引起乏力、鼻窦炎和腹泻。
注意事项
格列酮类与通过CYP3A4代谢降解的药物合用有使药物增强或减弱的可能，应引起足够的注意。尽管格列酮类大量临床应用后，未见其对肝脏有严重的毒副作用，但应按规定观察肝酶的变化，发现血清转氨酶增高超过正常高限2.5倍时应停用。各种TZD大剂量使用都可引起血容量增高，心脏负荷增加，因此，有心功能不全者应按程度慎用或禁用。
