引起胰岛素不敏感的遗传因素很多，主要包括胰岛素基因突变、胰岛素受体（IR）基因突变、胰岛素受体底物（IRS-1 或IRS-2）变异、糖原合酶变异、糖代谢酶耦联蛋白变异、β3肾上腺素能受体变异、ATP酶敏感性K+通道基因突变、浆细胞膜糖蛋白（PC-1）异常和过氧化物增殖体活化受体γ（PPARγ）基因突变与功能障碍等。
业已证明，IR缺陷是由于IR基因突变所致。突变类型包括点突变、插入、丢失或截短等，导致IR的表达和功能障碍。IR基因突变所致疾病多为单基因遗传性疾病，并以点突变居多，即一个核苷酸突变，使这个密码子所编码的IR中相应的氨基酸被另外的氨基酸取代。只有被取代的氨基酸在IR功能中起着重要作用时，才会引起IR功能的明显异常。
IR突变与胰岛素不敏感的病因关系
注：Ⅰ型：IR合成缺陷；Ⅱ型：IR合成后不能转运至胞浆膜中；Ⅲ型：IR不能与配体结合；Ⅳ型：IR与配体结合后，不能使酪氨酸激酶活化，穿膜信号下降（或缺乏）；Ⅴ型：IR再循环减少，降解增加。
IR突变常引起胰岛素不敏感综合征（上图）。一般根据突变型IR的功能与结构的关系分为5类（下图）：Ⅰ～Ⅴ类突变。值得注意的是，在许多情况下，一种突变可引起IR功能的多种改变，如IR的无义突变既有IR合成障碍又存在配体结合活性下降。因而，IR突变类型的划分只是便于胰岛素不敏感机制的阐述，临床所见病例则往往有IR功能的多种异常。而且还出现复合性突变，如在矮妖精症患者中，IR基因编码的IR氨基酸897位为无义突变（父传），另一个等位基因的突变（第234位）为母传，产生复合性杂合子。
I类IR突变；注：突变使IR合成的终止密码子提前出现，表达被截短了的IR
II类IR突变；注：突变位于α亚基，突变导致IR的翻译后修饰异常及IR向膜内转运障碍
III类IR突变；注：突变位于α亚基，使IR与胰岛素的结合亲和性下降
IV类IR突变；注：突变型IR抑制IR酪氨酸激酶活性
V类IR突变；注：突变位于α亚基，导致IR降解加速
Ⅰ类突变表现为胰岛素受体合成提前终止与活性缺乏
胰岛素受体合成提前终止
胰岛素受体基因的第1～14个外显子编码胰岛素受体的胞外区，胰岛素受体基因的无义突变（发生于133、372、672和897位点）所编码的胰岛素受体无胞外区，或插入突变使读码框架移位，引入1个终止密码子也产生类似后果，如外显子1的10bp缺失，外显子3和14的缺失或外显子-内含子接合处的剪接缺陷等。
顺式作用突变
顺式作用突变（cis-acting mutations）使胰岛素受体 mRNA生成减少或产生不稳定型mRNA，使胰岛素受体合成量降低及胰岛素受体数目减少。这类突变罕见，主要见于胰岛素受体基因遗传性缺失。
Ⅱ类突变使胰岛素受体转录后加工缺陷伴受体转运障碍
α亚基的N端和胞外袢有19个N-糖化位点，此外，α亚基的N端还有两个较大的配体结合肽段（L1和L2），此段为螺旋结构，并与富含半胱氨酸的杆状肽段相连。胰岛素受体原的转录后加工使胰岛素受体的分子量增加（α亚基由120kD增至135kD），β亚基由85kD增至95kD，这是保证胰岛素受体功能正常的重要前提，但有些突变使胰岛素受体原的分子折叠障碍，使大量的胰岛素受体原不能通过内质网和高尔基体。Ⅱ类突变主要有V382F、V28A、A15K、G31R和H209R等。Ⅱ类突变型胰岛素受体原仅有10%～20%可被加工，但其与配体（胰岛素）结合的亲和力和β亚基的酪氨酸激酶活性是正常的。另一类突变型胰岛素受体的缺陷使胰岛N462S突变使胰岛素受体与胰岛素的离解困难，大量的胰岛素受体不能被再利用，而被降解灭活。
