发病机制未完全阐明，糖尿病足与下列因素有密切关系。
感觉神经病是糖尿病足病的重要诱因
60%～70%的糖尿病患者有神经病变，多呈袜套样分布的感觉异常、感觉减退或消失，不能对不合适因素进行调整，如袜子过紧、鞋子过小和水温过高等。自主神经病使皮肤出汗和温度调节异常，造成足畸形、皮肤干燥、足跟烫伤、坏疽和皲裂（下图），皮肤裂口成为感染的入口，自主神经病变常与Charcot关节病相关。运动神经病变引起跖骨和足尖变形，增加足底压力，还可使肌肉萎缩。当足底脂肪垫因变形异位时，足底局部的缓冲力降低，压力增大，指间关节弯曲变形，使鞋内压力增加导致足溃疡。
糖尿病神经病变（文末有彩图）；注：足的皮肤干燥、足底胼胝、足趾畸形和足弓加深
烫伤引起的糖尿病足病（文末有彩图）；注：男性，糖尿病史10年，以为足麻、冷，行针灸和烤电理疗，足跟烫伤、坏疽
下肢动脉闭塞引起足溃疡和坏疽
糖尿病患者外周血管动脉粥样硬化的发生率增加，血管疾病发生年龄早，病变较弥漫。下肢中、小动脉粥样硬化闭塞，血栓形成，微血管基底膜增厚，管腔狭窄，微循环障碍引起皮肤-神经营养障碍，加重神经功能损伤。足病合并血管病变者较单纯神经病变所致的足病预后差。缺血使已有溃疡的足病难以恢复。
免疫功能障碍导致足感染
多核细胞的移动趋化功能降低，噬菌能力下降，感染使代谢紊乱加重，导致血糖增高，酮症又进一步损害免疫功能。80%以上的足病患者至少合并3种糖尿病慢性并发症或心血管危险因素。一旦发生足的感染，往往难以控制，用药时间长，花费大而疗效差。有时仅仅是皮肤水疱就可并发局部感染，严重者需要截肢（趾）。
生长因子调节紊乱和慢性缺氧参与发病过程
糖尿病足溃疡患者一氧化氮合酶及精氨酸酶活性增加，而转化生长因子-β（TGF-β）浓度降低，一氧化氮合酶的代谢增强损伤组织，精氨酸酶活性增强使基质沉积。Blakytry等发现，IGF-2在正常人、糖尿病和糖尿病患者有并发症3组患者的上皮细胞中均可见，在溃疡边缘最明显，而IGF-1在非糖尿病的上皮细胞可见，在糖尿病未损伤的皮肤颗粒层和棘层表达减少，而在溃疡的基底层缺乏，成纤维细胞缺乏IGF-1。基底层和成纤维细胞缺乏IGF-1使溃疡延迟愈合。高血糖引起慢性缺氧，与大血管和微血管病变造成的慢性缺氧一起损害溃疡愈合，是糖尿病足溃疡经久不愈的原因之一。Catrina等将皮肤细胞和从糖尿病足溃疡及非糖尿病溃疡的活检标本置入不同糖浓度和不同氧张力条件下培养，发现高糖阻止了细胞对缺氧的感知与反应。这种机制可能也是糖尿病足溃疡持久不愈的重要解释。糖尿病足病的形成与转归见下图。
糖尿病足病发病机制与转归
