低血糖的病因分类

低血糖（low blood sugar）是指血糖低于正常的一种状态。正常成人的空腹静脉血浆葡萄糖（简称血糖）浓度为4～6mmol/L（72～108mg/dl），平均5.0mmol/L（90mg/dl）。血糖降低并出现相应症状及体征时称为低血糖症（hypoglycemia）；低血糖昏迷（hypoglycemic coma）是指低血糖症导致的神经精神障碍。低血糖症不是一种独立的疾病，而是多种原因引起的血葡萄糖浓度过低综合征。空腹低血糖症（fasting hypoglycemia）发生于空腹状态，又称吸收后低血糖症（postabsorptive hypoglycemia）。肝、肾、内分泌疾病、药物和恶性肿瘤等都可引起低血糖症。但低血糖症的临床表现往往因原发病而被忽视。严重的低血糖症导致不可逆性脑损伤，甚至死亡。

临床上，以药物（胰岛素和口服降糖药物等）所致的低血糖症最常见，其次为肿瘤（胰岛素瘤和非β细胞肿瘤等）相关性低血糖症，而其他原因引起的低血糖症少见。

高胰岛素血症/升高血糖激素缺乏/重症疾病引起空腹低血糖症

引起空腹低血糖症的主要原因有：

1. 外源性高胰岛素血症（降糖药物如胰岛素、磺脲类药及其他胰岛素促分泌剂和饮酒等）；
2. 内源性高胰岛素血症，如胰岛素瘤、胰岛素细胞癌、胰岛β细胞增生、婴幼儿持续高胰岛素性低血糖症（persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy，PHHI）、胰源性非胰岛素瘤低血糖综合征（noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome，NIPHS）、胰岛素抗体和胰岛素受体抗体等；
3. 升血糖激素缺乏或不足（如皮质醇、GH、肾上腺素和胰高血糖素缺乏）；
4. 某些重症疾病（肝衰竭、肾衰竭、脓毒血症和营养不良症）。临床上以饮酒和药物（尤其是胰岛素和磺脲类药物）所致者多见（下表）。

低血糖症的病理生理分类

注：PHHI：婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症（persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy），病理学上称为胰岛细胞增殖症（nesidioblastosis）或胰腺微腺瘤样增殖症（microadenomatosis）；T2DM：2型糖尿病。

高胰岛素血症

包括外源性高胰岛素血症和内源性高胰岛素血症两种。

一：外源性高胰岛素血症

是胰岛素应用过程中的最常见不良反应，接受胰岛素强化治疗患者的低血糖症发生率较高。引起低血糖症的原因是相对或绝对胰岛素过多，而诱因可能不止一个：①胰岛素使用不当或剂量过大；②混合胰岛素治疗时胰岛素比例不当；③注射胰岛素后饮食减少或未按时进餐或活动量增加；④肝、肾功能不全；⑤饮酒。有些患者发生低血糖症（尤其是夜间熟睡后）时，可无明显交感神经兴奋的症状，或仅表现为神经系统症状，应引起重视。低血糖发生后，由于交感神经兴奋，肾上腺素等胰岛素拮抗激素分泌增多，所以有些患者在夜间虽有低血糖发生，但是在清晨表现为高血糖（即Somogy现象），此时应减少胰岛素剂量，而不是盲目加大胰岛素剂量。磺脲类药物引起的低血糖常发生于老年患者或肝肾功能不全者，高龄、肝肾疾病、药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则、酒精饮料以及多种药物相互作用等为常见诱因。严重低血糖反应可诱发冠心病患者的心绞痛、心肌梗死或脑血管意外；反复或持续的低血糖可导致神经系统不可逆损伤，甚至昏迷和死亡。

二：内源性高胰岛素血症

见于胰岛素瘤、胰岛素细胞癌、胰岛β细胞增生、PHHI、NIPHS、胰岛素抗体和胰岛素受体抗体等。

升血糖激素缺乏

一：GH缺乏

儿童主要表现为空腹低血糖症，成人主要临床表现为体脂含量增加和肥胖伴骨量降低；患者常伴有肌肉容量减少，体力下降，左心室收缩力下降、血纤维蛋白原水平增高及纤溶酶抑制物活性增加。严重患者可发生低血糖昏迷，进食过少或不进食，特别是在有感染时，易于发生自发性低血糖昏迷；有时因胰岛素（做胰岛素耐量试验或使用胰岛素治疗食欲不振等）或因高糖饮食或注射大量葡萄糖后，引起内源性胰岛素分泌过多。由于皮质醇不足，肝糖原贮存和GH分泌减少，对胰岛素的敏感性增加，加之甲状腺功能减低，肠道对葡萄糖的吸收减少，所以平时空腹血糖较低，一旦遇有上述情况，极易导致低血糖昏迷。

二：ACTH/糖皮质激素缺乏

见于垂体功能减退症、肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症、X-性连锁先天性肾上腺发育不良症（adrenal hypoplasia congenita，AHC）和糖皮质激素抵抗综合征等。原发性肾上腺皮质功能减退症的临床表现和病情严重性因年龄而异，婴儿期常出现失盐危象、消瘦、昏睡或休克，皮肤色素沉着逐渐加重和反复发作的低血糖症。慢性原发性肾上腺皮质功能减退症有糖皮质激素和盐皮质激素缺乏，而慢性继发性肾上腺皮质功能减退症（ACTH缺乏）仅有糖皮质激素缺乏表现。肾上腺脑白质营养不良症可有中枢神经系统症状。合并其他腺垂体功能减退时，可有甲状腺和性腺功能减退表现。ACTH缺乏症表现为虚弱、乏力、食欲减退、恶心呕吐、上腹痛、体重降低、心音微弱、心率缓慢、血压降低和不耐饥饿，易出现低血糖症，机体抵抗力差，常并发感染和感染性休克与昏迷。皮质醇缺乏时，排泄水负荷的能力减退，往往发生低钠血症。

重症疾病

危重症患者伴有的低血糖症较少见。肝细胞大量破坏常导致低血糖症；肝脏完全切除可致严重低血糖症；肝脏大部分切除后，空腹血糖的维持主要依赖于肾脏糖异生。其他原因引起的肝源性低血糖症常见于中毒性肝炎、急性重型肝炎、脂肪肝（饥饿或饮酒后）、急性胆管炎和胆管阻塞等。常见的肝病如慢性肝炎和肝硬化发生低血糖者反而少见。原发性肝癌较易发生低血糖症，这是由于葡萄糖调节异常或癌细胞分泌过多IGF-2所致，而转移性肝癌则较少发生低血糖症。严重消瘦型和浮肿型蛋白质-热能营养不良症（protein-energy malnutrition，PEM）可引起低血糖昏迷，多见于因食物严重缺乏而导致慢性PEM患者长时间未进食时，患者常伴有低体温、心率减慢和血压偏低，如不进行及时抢救，常导致死亡。

葡萄糖生成底物缺乏/糖生成障碍/糖利用过多导致低血糖症

葡萄糖生成的底物的可用性障碍主要见于儿童酮症性低血糖症、慢性肾衰和长期饥饿（如妊娠反应）；糖生成障碍主要见于重症肝病、糖生成酶系异常、糖原分解酶缺乏或糖异生酶缺乏；糖利用过多主要见于内源性高胰岛素血症或外源性高胰岛素血症；胰岛素敏感性增加的主要原因是升高血糖的激素（如GH、糖皮质激素、儿茶酚胺和胰高血糖素等）缺乏（表5-30-1）。

葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）是胰岛β细胞胰岛素分泌的关键性调节酶，由于突变方式不同，葡萄糖激酶突变沟可分别引起高血糖症或低血糖症。GCK的杂合子活化性突变（heterozygous activating GCK mutations）引起低血糖症。目前，已经报道了1441个家族的620个GCK突变位点，其中多数的活化性突变位于所谓的变构激活物部位（allosteric activator site）。

在肝脏、肾脏、脑组织和胰岛中，谷氨酸盐通过线粒体基质的谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GDH）催化器脱氢氧化为α-同戊二酸（alpha-ketoglutarate）。GDH的活性调节十分复杂，包括了负性（如GTP和乙酰辅酶）和正性（如ADP与亮氨酸）调节两个方面。GDH活化性突变（ABCC8、KCNJ11、GLUD1、CGK、HADH、SLC16A1和HNF4A）导致GTP对GDH的负性抑制作用丢失，引起儿童高胰岛素血症-高氨血症-低血糖综合征（hyperinsulinism-hyperammonemiahypoglycemia syndrome）。

偶尔，糖利用过多可以导致低血糖症，主要见于除胰岛素瘤以外的某些肿瘤性低血糖症。但是，在后一种情况中，IGF-2所起的降血糖作用似乎更为重要。

根据脑损害部位与程度判断低血糖病情

Himwich曾按脑损害的程度对低血糖症进行分期（表下表）。

低血糖的Himwich分期

新生儿低血糖症和重症低血糖症对脑损害的表现与缺氧性脑病类似。但亦有所不同。低血糖症按下列顺序对中枢神经系统造成损害，引起相应的临床表现：

1. 第1期（大脑皮质功能障碍）：表现为定向力与识别能力丧失，如意识朦胧、嗜睡、多汗、肌张力低下、震颤和精神失常等；
2. 第2期（皮质下中枢功能障碍）：表现为躁动不安、痛觉过敏、阵挛性或舞蹈样动作或幼稚动作，如吮吸、紧抓物体、做鬼脸、瞳孔散大、锥体束征阳性和强直性惊厥等；
3. 第3期（中脑损害）：表现为阵发性及张力性痉挛、扭转性痉挛、阵发性惊厥、眼轴歪斜和Babinski征阳性等；
4. 第4期（延髓损害）：表现为昏迷、去大脑性强直、反射消失、瞳孔缩小、肌张力降低、呼吸减弱和血压下降；
5. 第5期（下丘脑功能障碍）：下丘脑侧区细胞的食欲素（orexin，hypocretin）分泌增多，促进摄食行为，产生强烈的饥饿和食欲感。下丘脑为糖代谢的调节“中枢”，下丘脑的许多神经元含有“糖受体”，可感受细胞外液中葡萄糖浓度的变化。当血糖降低时，糖感受器的信息迅速传递到相关神经元，促进促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促甲状腺激素释放激素（TRH）和兴奋性氨基酸等的释放，兴奋垂体-肾上腺轴，糖皮质激素和肾上腺髓质的儿茶酚胺分泌增多。

脑细胞所需的能量几乎完全来自葡萄糖，约占体内葡萄糖消耗总量的60%。虽然在缺乏糖供应时脑组织也能利用酮体，但不是抵御急性低血糖的有效机制。低血糖时，中枢神经每小时仍需要葡萄糖6g左右，如持续得不到补充，即出现急性脑病样损害的病理生理过程。脑损伤的顺序与脑的发育进化过程有关，细胞越进化对低糖越敏感，受累一般从大脑皮质开始，顺次波及皮层下（包括基底节）、下丘脑及自主神经中枢和延髓；低血糖纠正后，按上述顺序逆向恢复。反复发作或持续较长的低血糖症使中枢神经变性、坏死和水肿，伴弥散性出血和节段性脱髓鞘，可导致永久性脑损伤或死亡。空腹低血糖发作时，下丘脑的“糖感受器”将信息迅速传递到相关神经元，引起下丘脑CRH和GHRH等细胞兴奋，促进兴奋性氨基酸神经递质、ACTH和GH等的释放，从而兴奋垂体-肾上腺轴，糖皮质激素和儿茶酚胺分泌增多，出现交感神经兴奋症状。

糖尿病相关性和非相关性低血糖症的分类不同

临床上以药物性低血糖症多见，尤其以胰岛素、磺脲类药物和饮酒所致低血糖症最常见。据统计，在低血糖症急诊患者中有2/3的病例有糖尿病或饮酒史。使用降糖药物的患者同时饮酒，其低血糖症更为严重。约1/4的低血糖症患者合并脓毒血症，但这些患者也多为糖尿病或饮酒患者。药物性低血糖症多见于肝肾衰竭、脓毒血症和营养不良等疾病。抗胰岛素激素缺乏的患者因用激素替代治疗后，一般不发生低血糖症。

在临床上，有时因为时间、地点和环境等因素的限制，可以采取下列方法来诊断低血糖症：一般根据Whipple 三联症可诊断为低血糖症；如果只有两者，可拟定为低血糖症，如只有其中之一，则判定为可疑低血糖症（doubtful hypoglycaemia）。另一种方法是将低血糖症分为症状性低血糖症（symptomatic hypoglycaemia）和生化性低血糖症（biochemical hypoglycaemia）。前者是指患者有低血糖的相关症状，又可分为轻度低血糖症（mild hypoglycaemia，患者可自行处理并纠正）、严重低血糖症（severe hypoglycaemia，患者不能自行处理）和低血糖昏迷（hypoglycaemic coma）。

非糖尿病相关性低血糖症分类

临床上多根据疾病分类，见表下表。按临床症状的有无可分为有症状的低血糖症及无症状的低血糖症。各种器质性疾病引起的低血糖症又称器质性低血糖症，病理变化不明显的或仅因血糖调节失常所致者称为功能性低血糖症。按低血糖症的发生时间，尤其是与进食的关系可分为空腹低血糖症和餐后低血糖症。

低血糖症的分类

注：GH：生长激素；PHHI（persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy）：婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症；NIPHS （noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome）：胰源性非胰岛素瘤性低血糖综合征；PEM： protein-energy malnutrition，蛋白-热能营养不良症。

空腹低血糖症多较严重，其病因主要是不适当的高胰岛素血症，多见于用药和血糖监测不当。药物、严重肝肾功能受损、升血糖激素缺乏、胰岛β细胞瘤和非胰岛β细胞肿瘤、全身性疾病和代谢性疾病等可致高胰岛素血症和低血糖症。餐后低血糖症多由于餐后释放胰岛素过多引起，故又称反应性低血糖症，主要见于功能性疾病，如自发性功能性低血糖症是由于某些刺激使迷走神经兴奋，或胃肠激素及营养底物等刺激胰岛β细胞分泌胰岛素过多所致，但也见于器质性疾病，如垂体和肾上腺皮质功能减退等。先天性酶缺乏也可引起餐后低血糖症。

糖尿病相关性低血糖症分类

由于糖尿病伴低血糖症的特殊性，ADA提出如下的低血糖症临床分类方法：

1. 严重低血糖症：是指发生低血糖症后，患者不能自救，需要他人协助才能恢复神智；
2. 症状性低血糖症：是指低血糖的症状明显，血糖≤3.9mmol/L；
3. 无症状性低血糖症：患者无低血糖症状，但血糖≤3.9mmol/L；
4. 可疑的症状性低血糖症：有低血糖症状，但未检测血糖；
5. 相对性低血糖症：低血糖的症状明显，但血糖≥3.9mmol/L。